動物所發現血管微環境調控造血干細胞發育的新機制

　　戰國時期，“孟母三遷”成就一代思想家孟子的典故可謂是家喻戶曉，這個故事向人們展示了環境因素的重要性。在生物體內，微環境同樣是造血干細胞多步驟、多階段發育過程中不可或缺的因素。脊椎動物造血干細胞產生于主動脈-性腺-中腎區，隨后遷移到胎肝（小鼠和人）或尾部造血組織（斑馬魚）進行擴增，進而遷移至胸腺向淋系分化，最后遷移至骨髓（小鼠和人）或腎髓（斑馬魚）以維持終生造血。由此可見，在造血干細胞發育的不同階段，都有特定的微環境對其進行調控。其中，微環境如何調控造血干細胞擴增成為該領域研究的熱點問題之一。

　　鑒于小鼠胚胎子宮內發育和部分突變體早期致死的局限性，中國科學院動物研究所研究員劉峰領導的血液與心血管發育研究組以斑馬魚為模式動物，重點研究和闡釋了尾部造血組織中血管內皮細胞對造血干細胞擴增的作用及其機制。研究組充分利用斑馬魚體外發育和早期胚胎透明的優勢，通過激光共聚焦顯微鏡實時觀察，發現尾部造血組織處的造血干細胞毗鄰于血管內皮細胞，并且其遷移和擴增具有尾部靜脈特異的方向性。這一現象暗示尾部血管內皮細胞是造血干細胞微環境中的重要因素。通過對血管內皮細胞、造血干細胞和尾部造血組織中其它細胞類群進行的全基因組表達譜分析，發現一個內皮細胞特異性的轉錄因子Klf6a。敲低或敲除klf6a會導致斑馬魚尾部造血組織中血管內皮所構成的微環境發生缺陷，從而阻礙了造血干細胞的駐留和擴增。深入的分子機制探索發現，Klf6可以直接調控趨化因子ccl25b的表達，通過Ccl25b/Ccr7 趨化信號影響造血干細胞擴增。另外，小鼠胎肝LSK細胞（Lin-Sca-1+c-Kit+）的體外培養實驗結果證明，該分子機制在高等哺乳動物胎肝造血中也是保守的。

　　上述工作揭示了造血微環境對造血干細胞調控的新分子機制，發現Klf6a-Ccl25b/Ccr7信號軸介導造血干細胞的擴增，同時也將為造血干細胞的體外擴增和移植提供理論指導。該研究論文The vascular niche regulates hematopoietic stem and progenitor cell lodgement and expansion via klf6a-ccl25b 于8月10日在線發表于Development Cell。

　　動物所博士研究生薛媛媛為第一作者，劉峰為通訊作者，該課題得到了國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金重點項目、國家重點基礎研究發展計劃和中科院干細胞與再生醫學戰略性先導科技專項的資助。