制藥路漫漫吾自當求索丨重點實驗室巡禮

①謝毓元院士（左二）在實驗室指導工作

②陳凱先院士在實驗室

③丁健院士在實驗室指導工作

④蔣華良院士完成抗疫科研任務從武漢返所

⑤耿美玉研究員介紹GV-971

⑥李佳研究員在新藥篩選中心

新藥研發向來是一場勇敢者的征途，大浪淘沙，“剩”者為王。

在“尋找治療疾病的新藥，為人民解除病痛”的過程中，已有88年歷史的中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱藥物所）一直扮演著舉足輕重的角色。

30年前，新藥研究國家重點實驗室的成立仿佛給藥物所的新藥創制裝上了一個引擎，加速其走過跟蹤仿制階段、模仿創新階段。當下，它正處于走向原始創新的關鍵時刻。

建體系，平臺為先

1994年，現任藥物所所長、新藥研究國家重點實驗室主任李佳來到藥物所，他知道，在這個自己即將開始研究生求學生涯的地方，曾產出過蒿甲醚、二巰基丁二酸、石杉堿甲這樣享譽世界的原創新藥。但從前輩那里，他聽到的多是創新的艱難。

20世紀80年代，我國新藥前期研究的經費嚴重短缺，在學科配置、設備條件、人才隊伍等方面都十分不足。中國的藥物研發不僅在前沿科技，更在整個研發體系上與先進國家有著巨大差距。

因缺乏原創技術和產品，我國醫藥產業長期仿制國外產品。1992年，中美關于知識產權協議的簽訂，迫使中國不得不加速提高獨立研制新藥的能力。

新藥創制關系著重大民生問題和國家需求，藥物所并非毫無準備。

1987年，當時已卸任所長之職的謝毓元“重出江湖”，主持籌建新藥研究開放實驗室；1988年，與一百余個實驗室角逐世界銀行貸款“重點學科發展項目”資格；最終，經過整整一年的嚴格審批，實驗室獲得世界銀行貸款項目“重點實驗室子項目”資助。1990年，實驗室被中科院批準開放，并憑借出色的科研成果和管理模式，被國家計劃委員會列入試點實驗室管理計劃，成為133個開放實驗室中首批7個試點實驗室之一。1995年，新藥研究國家重點實驗室通過國家驗收，正式成立。

過去30年時間里，新藥研究國家重點實驗室一直將自己定位為國家藥物創新體系的重要組成部分，在我國藥物科學發展和醫藥領域自主創新方面發揮骨干和引領示范作用。

中國工程院院士、藥物所前所長丁健介紹，新藥研究國家重點實驗室的發展曾經歷過一次最為重要的轉折。

1998年，隨著中國科學院知識創新工程試點啟動，新藥研究國家重點實驗室為了長久保持其在學科布局上的新穎性和前沿性，首先瞄準我國創新藥物研究工作薄弱環節中的天然產物化學、計算機輔助藥物分子設計、新藥篩選及藥效學評價、新藥安全性評價四個方面開展工作，開拓了許多新學科。丁健任實驗室主任期間，藥物所領導班子凝練了“出新藥”的目標。

“然而，做新藥費時費錢，從科技部、國家自然科學基金得到的經費支持杯水車薪。沒經費、沒項目，藥物研發就無從維系。”丁健回憶道。

這一形勢下，藥物所選擇了主動出擊。

在中國科學院院士、藥物所前所長陳凱先的牽頭下，全國100多位院士聯合向國家呼吁，將新藥創制作為國家發展的一個重要戰略目標去實施。

這一努力使得接下來《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020年）》頒布的16個科技重大專項中，有了“新藥創制科技重大專項”的名字。

當時的新藥研究國家重點實驗室正是通過新藥創制科技重大專項資金作引導，逐步加強產學研合作力度，建設成一個高標準的新藥研發平臺。

藥物所在國家重點實驗室的基礎上，以功能齊全、技術先進、綜合集成、無縫銜接、運行高效、國際規范為目標，建立和完善了多學科、多領域交叉的新藥研發綜合性技術體系，真正構建起了創新藥物研發的完整鏈條。

“這個體系事實上也為全中國的新藥創制提供了巨大的技術平臺支撐。”丁健強調，包括恒瑞、正大天晴這些公眾耳熟能詳的制藥企業，都從這一平臺獲得了必要的支持。

平臺的搭建是原創藥物研發的基礎，有了它，科研目標的凝練、聚焦的重點也隨之發生改變。

新藥研究國家重點實驗室瞄準了創新藥物的基礎和應用基礎研究，逐步形成和確立了四大研究方向并延續至今：藥物研究的新方法和新技術發展；藥物作用新靶標、新機制和新標志物的發現和功能確證；藥物先導化合物的發現與優化；針對重大疾病的新藥研發。

破機制，人才為王

藥物研發是一個極為復雜的系統工程，從藥物靶標發現、先導化合物發現、成藥性評價、藥理藥效學研究、安全性評價、代謝研究，再到臨床療效和安全性試驗，環環相扣。

在中國科學院院士、藥物所前所長蔣華良看來，制藥最忌諱的就是單打獨斗。這也意味著，主流的科研組織形式——PI制無法真正適應新藥研發的規律。2003年9月，藥物所整所搬遷至浦東張江，也同時開啟了科研組織模式的改革。

新藥研究國家重點實驗室率先嘗試以學科分類向以疾病分類過渡，遴選疾病領域學術帶頭人，在充分發揮PI負責制自由探索優勢的基礎上，推進“以疾病為中心、以學術帶頭人領銜、多學科PI負責的大團隊共贏合作模式”。

在領域學術帶頭人領導下，組成由藥理、化學、安評、代謝、制劑等各環節人員共同參加的研發大團隊，推進該疾病領域先導、候選、臨床前等各個階段的新藥研發。此后，實驗室新藥研發成果均出自這一合作研發模式。

“其實，團隊融合、開放協作，本就是刻在藥物所人骨子里的基因。”藥物所副所長趙健坦言，這一制度和文化也滋養著年輕的科研人員，加速他們的成長。

2008年，現任新藥研究國家重點實驗室副主任楊財廣回國到藥物所開展獨立的科研工作，他用了7年時間才被遴選進入實驗室。可實際上，他與新藥研究國家重點實驗室的密切合作，從進入藥物所的第一天起就開始了。

當時，楊財廣抱著“第一個吃螃蟹”的想法，在國際上較早開展了RNA去甲基化酶的化學干預研究。

這是一個交叉學科領域的問題，涉及計算機科學、合成化學、結構生物學、分子細胞生物學、藥理學等跨學科的技術和手段的綜合運用。主攻化學生物學的楊財廣并沒有足夠的多學科交叉的研究經驗，得益于與新藥研究國家重點實驗室蔣華良、羅成團隊的合作，課題研究才穩步推進，并于2012年發表了國際上第一例RNA去甲基化酶的小分子抑制劑，從此開啟了RNA甲基化修飾化學干預研究的新篇章。該團隊持續發力，2019年，他們更是一起將FTO抑制劑及其干預RNA甲基化修飾在抗腫瘤靶標成藥性方面的研究向前推進了重要一步。

“這個實驗室對我而言，不光是一個提供技術支持的平臺，它特有的研究文化更值得我去好好體會，并更好地運用到自己將來的研究中。” 楊財廣說，“如今各個學科之間的邊界越來越模糊，不同學科間合作研究的跨度越大，突破性實現新理論體系或者科學發現的可能性就越大。”

新藥研究國家重點實驗室副主任趙強亦有同感。趙強的研究方向是結構藥理學，2017年才正式加入重點實驗室。“實驗室學術帶頭人、資深PI給了我們在課題組發展布局、選題規劃、團隊溝通管理，以及重大科研項目申請等方面重要的經驗輸出，這對年輕PI的成長起到了非常關鍵的促進作用。”趙強坦言。

圍繞“出新藥”的目標，除了科研組織形式及時調整，科研評價體系也同樣求變。蔣華良指出，這是因為在新藥研發中，有大量工作不可或缺，但卻很難在短期內發表論文。

促進新藥研發，科技成果轉化是一道必須邁過的坎兒。可是，怎樣才能讓專注于新藥研發、成果轉化的科研人員，在發表文章滯后的情況下沒有職業發展的后顧之憂？這一度讓藥物所和重點實驗室感到“壓力山大”。

2014年，藥物所以“三權”改革試點為契機，大膽試水了職稱評定的新方法。一個科研團隊只要拿到一類新藥的臨床批件或新藥證書，就給若干正高職稱、副高職稱的晉升名額，不在研究所當年的限定指標內。這些名額均由團隊根據個人的貢獻大小來決定。

以高級職稱晉升為指揮棒，將科研著力點從“出論文”轉向“出新藥”，這樣的環境氛圍在當時的國內學術界可以說是獨樹一幟。

這一職稱評定標準的改變，大大激發了實驗室科研人員投身新藥轉化的積極性，從而使得藥物所進入臨床研究的新藥數量大增，科研人員也更安心于出新藥成果。

2015年以來，重點實驗室獲得臨床批件24個，固定成員獲得新藥研發類高級職稱19人次，占全所新藥研發類高級職稱的68%。

制新藥，初心為本

目前，我國醫藥產業的市場規模已位于世界第二，僅次于美國。但即便如此，我國仍是醫藥大國而非醫藥強國，至今還沒有一個藥物的新靶點是由中國科學家發現的。

“生物醫藥產業發展到今天，無論是學術界還是工業界，都將直面一個關鍵的歷史時刻。”李佳表示，我國走過了跟蹤仿制階段、模仿創新階段，當前正處于走向原始創新的階段。

新階段與新形勢對我國新藥研究和醫藥產業的發展提出了新要求。“從國家重點實驗室自身定位來看，就更加需要瞄準原創，更加注重基礎研究，做出從0到1的原始創新突破。”蔣華良指出。

對藥物所而言，2019年11月2日是個特別的日子。這一天，一個里程碑式的藥物“九期一R”（甘露特鈉，代號：GV-971）在國內成功上市，這是中國原創、國際首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

“可以非常負責任地說，沒有藥物所，特別是新藥研究國家重點實驗室這個平臺，971也許永遠只是一個代號。”藥物所學術所長耿美玉不無感慨。

陳凱先曾經說過，從科技發展進步的歷史來看，新藥創制總是在第一時間吸收和應用生命科學和其他科學的最新知識、方法和技術，多種學科的交叉和融合能有力促進藥物研究新技術的變革。

“一方面，實驗室平臺讓我們能夠第一時間接觸到國際最前沿的研究思路、研究方向和研究體系，才使GV-971的作用機制研究有了不同于傳統的藥物研發理念。”耿美玉說，隨著發現GV-971抑制腸道菌群失衡和相關的苯丙氨酸、異亮氨酸積累，減少神經炎癥，改善認知障礙，我們第一次有了新的認識：對于像阿爾茨海默病等與機體整體衰老有關、病程漫長、病理機制復雜的慢性退行性疾病而言，應該打破目前“一藥一靶”的研發策略。

“另一方面，實驗室擁有完整的學科交叉體系，包括作用機制的研究體系、藥物評價的研究體系等，且與企業、產業之間始終保持著緊密的聯系，我們才有機會讓產品迅速得到企業的信任。”耿美玉直言，新藥研究國家重點實驗室從來不是象牙塔。

每一個新藥研發的背后都有一段不為人知的辛酸歷史，每一個新藥研發的背后都有一個人執著地推進，才可能看到成功的希望。22年，GV-971的這條新藥研發之路，時常伴隨著質疑和不被理解。其間在任何一個階段有所遲疑、停頓，都會走向終結。這是新藥研究國家重點實驗室帶給每位科研人員最寶貴的心理經驗。

今年，GV-971在美國、歐洲和亞洲開展的全球多中心III期臨床試驗計劃已經啟動，以支持該產品在全球進行法規注冊。在得到更多患者的檢驗認可之前，它也許仍將孤獨地前行。

聞令而動 敢打硬仗

與實驗室為伴，與提取分離工作為伴，與口罩為伴……今年新冠肺炎疫情暴發的關鍵時期，中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱藥物所）和新藥研究國家重點實驗室的科研人員牢牢守在了抗擊疫情的第二戰場——新冠治療藥物研發。

藥物所快速響應全力支持疫情防控工作的要求，第一時間組建起了集藥物設計、篩選、結構生物學、藥物化學、天然藥物化學、藥理學、制劑、成藥性評價等多領域科研力量的應急攻關團隊，參與的課題組多達20多個。

“我們的團隊應急作戰模式是有深厚基礎的，在2003年‘非典’疫情暴發的時候，在2005年高致病性禽流感全球暴發、2009年甲型H1N1流感來襲的時候，我們都曾經通過這樣的團隊模式來做這樣的應急攻關工作。而這一次是范圍最廣、參加人員最多的。”藥物所所長、新藥研究國家重點實驗室主任李佳說。

疫情緊急，然而藥物的研發卻耗時耗力。在缺乏特效藥的情況下，從已有老藥中篩選具有抗新冠病毒活性的藥物，是最有希望快速發現有效治療藥物的方式。

當時，藥物所研究員柳紅負責全所化合物樣品的收集、稱量和寄送樣品到活性評價合作單位以及新型抗冠狀病毒化合物的設計合成等工作。

短短一個月內，柳紅課題組就合成或收集寄送了上百個樣品，發現了多個化合物具有較好的蛋白酶抑制活性和/或抗病毒活性。

4月22日，《科學》以封面文章的形式報道了柳紅、許葉春、蔣華良團隊聯合上海科技大學楊海濤、饒子和團隊和中國科學院武漢病毒研究所張磊砢、肖庚富團隊的合作研究進展。

基于冠狀病毒主蛋白酶三維結構，團隊設計并合成了兩個擬肽類化合物。它們不僅具有較好的抗病毒效果，更為重要的是這兩個化合物均展示出良好的體內藥代動力學性質和安全性，有開發成為抗新冠病毒新藥的潛力。

值得一提的是，研究團隊已經找到合作企業，并迅速推進該產品的臨床研究以及藥品上市進程。

在這次特殊的抗疫經歷中，柳紅深切地體會到，藥物所重大應急攻關的效率與新藥研究國家重點實驗室多學科交叉和綜合性大平臺協同創新的優勢密不可分。

而作為戰“疫”的領導者，李佳也感受到了所有實驗室成員應對重大突發傳染病的責任感和使命感。

“這份責任感和使命感會成為接下去我們圍繞突發性傳染病進行戰略技術儲備的內在支撐。” 李佳表示，藥物所和新藥研究國家重點實驗室已經在籌劃用新的重大專項來應對未來突發性傳染病的新藥研發需求。（胡珉琦）

新藥研究國家重點實驗室簡介

新藥研究國家重點實驗室依托于中國科學院上海藥物研究所。1989年，作為世界銀行“重點學科發展項目”的重點實驗室子項目通過專家論證， 1990年被批準對外開放并入選首批“試點實驗室管理計劃”；1995年完成建設并通過國家驗收；2001年—2016年，連續4次在全國國家重點實驗室評估中被評為優秀實驗室。