本病與維生素B12缺乏有關。維生素B12主要貯存于肝臟，貯存量很豐富，約3000～5000μg，正常人維生素B12日需求量僅1～2μg。從食物攝取的游離維生素B12必需與胃底腺壁細胞中內質網微粒體分泌的內因子結合成穩定復合物，才能不被腸道細菌利用，在回腸遠端與黏膜受體結合，吸收入黏膜細胞。維生素B12攝取、吸收、結合及轉運任意一環節出現障礙均可致病。這一過程還與唾液中R蛋白、轉運維生素蛋白有關。先天性內因子分泌缺陷、萎縮性胃炎、胃大部分切除術等因素導致內因子缺乏或不足，回腸切除術、局限性腸炎影響維生素B12的吸收，血液中運鈷胺蛋白缺乏等均可導致維生素B12代謝障礙。維生素B12缺乏偶可伴其它吸收障礙性疾病，如乳糜瀉、小腸盲袢、吻合術后、憩室及其他疾病導致腸管阻滯菌落過度生長，鈷胺素代謝性魚絳蟲等寄生蟲感染。維生素B12缺乏偶見于乳品素食者，也可由罕見的甲基丙二酰輔酶A變位脫輔基酶遺傳缺陷所致。