馮國平、張鋒Nature子刊發表綜述文章

　　8月26日，《Nature Neuroscience》刊登了來自麻省理工學院（MIT）、MIT-哈佛大學Broad研究所、中科院上海生命科學研究院、劍橋大學、浙江大學和中科 院深圳先進技術研究院等處的一篇綜述文章，題為“Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates”。 麻省理工學院大腦與認知科學系McGovern大腦研究所的馮國平教授是本文通訊作者。CRISPR研究先鋒、MIT-哈佛大學Broad研究所的張鋒博士、中科院上海生命科學研究院神經科學研究所研究員仇子龍、浙江大學求是高等研究院系統神經與認知科學研究所所長王菁（Anna Wang Roe）也是本文共同作者。

　　腦疾病是世界上最大的疾病負擔的一個原因，影響到數以百萬計的人口，并 造成了巨大的社會和經濟成本。這些疾病許多是慢性和不可治愈的，現有的治療方案還不夠充分，在某些情況下幾乎是完全無效的。盡管有著迫切的臨床需要，但是 在最常見腦疾病的新療法開發方面，進展非常緩慢，目前許多處方藥是基于過去幾十年的科學研究。這似乎是令人驚訝的，因為基礎神經科學的進展雖然迅速，但是 將基礎科學的進步轉化為新的和更好的臨床療法，已被證明是非常困難的。中樞神經系統藥物實驗的失敗率很高，從而導致許多制藥公司在大腦疾病的重點研究投入 很大。

　　這一令人失望的進展緩慢，已確定的原因有很多，但其中最重要的是缺少良好的動物模型。考慮到人類和嚙齒類動物（通常被用來作為臨床前疾病模型）大腦 和行為之間的深刻差異，從動物模型到人類患者的推斷總是不確定的。在腦疾病中，精神疾病提出了一個特定的挑戰，因為在嚙齒類動物模型中，單純通過行為癥狀 將它們診斷為精神病，是困難的或不可能的。缺乏這些復雜疾病的良好動物模型，對于了解基本的病理機制、發現潛在的藥物靶標、確定疾病進展或治療反應的生物 標志物、以及新療法的開發和臨床前測試，都提出了挑戰。

　　新轉基因技術的出現，越來越引起科學家們對“使用非人靈長類動物，來研究在嚙齒類動物中難 以模擬的難治性疾病”的興趣。靈長類動物（主要是獼猴和狨猴）已廣泛應用于藥物研究，主要用于人體臨床試驗前的藥代動力學和毒理學研究。然而，它們很少被 用于療效的臨床前研究，主要是因為很少有經過驗證的中樞神經系統疾病靈長類動物模型。現在，在靈長類動物中產生靶向的的基因組改變的能力，結合人類疾病遺傳學的進展，有望改變這種困境，有可能大大提高我們開發新療法、治療這些難治性疾病的能力。

　　這篇綜述就以下幾個問題進行了討論：靈長類動物研究的新技術；何時使用靈長類動物？靈長類動物與人類的相似性可能引發的倫理問題；制備轉基因靈長類動物的方法等等。

　　最后作者總結指出，基因編輯技術發展的非常迅猛，從而讓我們有理由樂觀的相信，今天這項推測性的技術，在不久的將來將是司空見慣的。即便如此，靈長類動物的研究仍然是昂貴的，并且在倫理上存在挑戰性，因此，開發新模型的工作，仍然需要幾年的時間來實現。

　　但是，相比較不成功的臨床試驗已經花費的大筆投資，這種成本還是比較適度的，與全球在腦疾病的龐大經濟投入相比（估計數萬億美元），這點成本也是微 不足道的。當然，靈長類動物模型是否將帶來新的療法，還是不得而知的，但是鑒于過去幾十年里神經和精神疾病藥物開發的慘淡記錄，我們相信，有強有力的證據 支持嘗試新方法，并且，圍繞著動物研究的倫理問題必須加以權衡，以為目前不能治愈的腦疾病患者尋求更好的療法。

　　作者認為，基本的神經科學不能為許多腦疾病提供新的和有效的治療方法，部分原因是動物建模的物種，它們的大腦與人類的不太一樣。遺傳學靈長類動物模型提供了新的希望，值得我們進行投資，如果我們認真對待，做到最好，就能改善世界各地的人類健康。