引起慢性萎縮性胃炎的病因和發病機制目前尚不十分清楚。一般認為在免疫因素、膽汁反流、生物因素、藥物因素以及急性胃炎、口腔和鼻咽感染等的影響下，加之情志失調、飲食不節、過度疲勞、失眠、受涼等，引起胃粘膜慢性炎癥，使胃粘膜表面反復受到損害，久之導致胃分泌腺體萎縮，胃粘膜變色、變薄、血管顯露，胃酸分泌減少，消化功能減弱，胃蠕動功能失調等，從而形成慢性萎縮性胃炎。
中醫認為脾胃虛弱、氣機壅滯是慢性萎縮性胃炎的基本病理機制。老年陰虧、七情內傷、飲食痰積、久病致瘀諸因素都可使脾胃功能受損，升降無力，氣機運行不暢，而呈現胃脘部脹滿、隱痛、納差、乏力等癥狀。本病屬本虛標實、寒熱錯雜之證，以正虛為本，正越虛則邪越結，邪越結則正越虛，常互相影響，難以速愈。