1、尼曼-皮克病（鞘磷脂貯積癥）
見于嬰兒，且肝、脾也腫大，但此病肝大比脾大明顯；中樞神經系統癥狀不如腦甙沉積病顯著。主要鑒別點為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點，骨髓中所見特殊細胞與腦甙沉積病顯著不同，且酸性磷酸酶反應為陰性，結合其他組織化學染色可資鑒別。
2、某些代謝性疾病
如脂質貯積病中的GM1神經節苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型（Hurler綜合征），均有肝大、脾大及神經系統表現，但GM1神經節苷脂貯積癥50%，有黃斑部櫻桃紅色斑，骨髓中有泡沫細胞，三者均有丑陋面容、舌大、心臟肥大，X射線片均有多發性骨發育不良改變，巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等。
3、具有肝脾腫大的疾病
如血液病中的白血病、霍奇金病、漢-許-克病（Hand-Schüller-Christian disease）、重型珠蛋白生成障礙性貧血，鑒別一般不困難。漢-許-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺損及（或）突眼及（或）尿崩癥。另外，尚應與黑熱病及血吸蟲病鑒別。
4、具有戈謝細胞的疾病
戈謝細胞可見于慢性粒細胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細胞白血病，此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常，但由于白細胞太多，如慢性粒細胞白血病中神經鞘脂的日轉換率為正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障礙性貧血時，紅細胞的神經鞘脂轉換率也增加，超越組織巨噬系統的分解代謝能力，而出現葡糖腦苷脂的沉積，形成戈謝細胞。艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時也可有戈謝細胞。鑒別有賴于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。