1.極度高血糖的原因 主要是以下因素共同作用的結果。
(1)體內胰島素供應不足：可因原有的糖尿病加重或應用噻嗪類利尿劑或依他尼酸(利尿酸)引起；也可因內源性兒茶酚胺含量增加，進一步減少胰島素分泌而引起。
(2)體內的胰島素降糖作用減弱：可由感染、創傷、手術等應激而致胰島素拮抗激素如糖皮質激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等分泌增加，拮抗或抑制了胰島素的作用，并可抑制組織對葡萄糖的攝取。應用糖皮質激素、苯妥英鈉免疫抑制劑等藥物也可使胰島素作用減弱。
(3)機體葡萄糖負荷增加：主要由于應激引起皮質醇等生糖激素分泌增加，導致糖異生作用增強，這是內源性葡萄糖負荷增加。此外，也可因高糖飲食或腹膜透析而致大量葡萄糖進入體內，這是外源性葡萄糖負荷增加。
(4)其他：由于重度脫水，口渴中樞功能障礙，主動飲水維持水平衡的能力降低，腎臟調解水、電解質平衡功能降低、血糖排出受限，以致血糖極度升高。
2.高血鈉 部分高滲性非酮癥糖尿病昏迷病人有高血鈉，造成了細胞外液的高滲狀態，進而細胞內液向細胞外液轉移，造成細胞內脫水。脫水嚴重者可發生低血容量休克，嚴重的細胞內脫水和低血容量休克是出現精神神經障礙的主要原因。
高血鈉形成的主要原因有：①血容量減少與應激可增加醛固酮與腎上腺皮質激素分泌而造成高血鈉。②嚴重脫水可引起繼發性高血鈉。
3.重度脫水與血漿高滲透壓 一般認為脫水的程度與病情輕重成正比。酮癥酸中毒時平均失水量約為7L左右。高滲性非酮癥糖尿病昏迷時可達12～14L。極度高血糖而致尿糖重度增加，引起嚴重的高滲性利尿。因高滲性非酮癥糖尿病昏迷患者常伴有腦血管病變及腎臟病變，可導致口渴中樞不敏感，對脫水引起的口渴反應遲鈍，以致水分攝入減少及腎臟調節水電解質的功能不良，從而進一步加重脫水并導致電解質紊亂，出現少尿或尿閉。
同時由于腦循環障礙加速了高滲性脫水與意識障礙的發展。加之昏迷時攝入液體更少，尤其在胰島素缺乏時葡萄糖通過腦細胞膜異常緩慢，因而使細胞外液滲透壓增高，致水分從細胞內向細胞外轉移。隨著高滲低容性脫水進行性發展，血漿濃縮，血流淤滯而促使在腦動脈硬化基礎上發生腦血栓形成和腦軟化。
由于滲性利尿，使水、鈉、鉀等從腎臟大量丟失，尤其水的丟失較電解質的丟失為多，因而引起低血容量高滲性脫水，形成腦組織細胞內脫水，腦供血不足，產生精神神經癥狀，進一步加重昏迷。
4.輕度酮癥或非酮癥 高滲性酮癥糖尿病昏迷為何有嚴重高血糖而無明顯酮癥，發生機制可能有以下幾方面：
(1)高滲性非酮癥糖尿病昏迷病人多為非胰島素依賴糖尿病，血漿胰島素水平比糖尿病酮癥酸中毒者要高，一定量的內生胰島素量不能應付在某些誘因如感染時糖代謝負荷的需要，但足以抑制脂肪分解減少游離脂肪酸進入肝臟和生成酮體，故血酮無明顯升高。
(2)高血糖本身有拮抗酮體作用。
(3)明顯的血漿高滲透壓可抑制脂肪細胞的脂解，減少游離脂肪酸進入肝臟，肝臟生成酮體減少。
(4)高滲性非酮癥糖尿病昏迷病人血漿生長激素水平比糖尿病酮癥酸中毒者低，生長激素動員脂肪分解的因素缺乏也可能與無明顯酮癥有關。
(5)有的高滲性非酮癥糖尿病昏迷病人血漿游離脂肪酸水平很高，而無酮癥，這可能是由于患者肝臟生酮作用障礙。