1.代謝紊亂包括糖代謝紊亂和脂代謝紊亂，主要為高血糖。
(1)腎小球組織蛋白的非酶糖化：蛋白質的非酶糖化可改變GBM和系膜區基質蛋白的理化特性，促進GBM通透性增加、GBM增厚和系膜區基質增加。上述作用已在動物實驗中應用氨基胍直接阻斷組織蛋白的非酶糖化而證實。
(2)山梨醇旁路代謝的活化：可損害腎小球毛細血管內皮細胞和足突的功能和結構，破壞GBM結構的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖還原抑制劑對其有一定的防治作用。
(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活細胞內蛋白激酶C信息傳導途徑，導致一系列生化和病理生理改變，參與DN的發生和發展。應用其拮抗藥或抑制劑可一定程度上防治DN的發生。高血糖的上述病理生理作用詳見第十二章糖尿病慢性并發癥的發生機制。
(4)高血糖可使腎小球系膜細胞表達和合成膠原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型膠原蛋白)，層黏蛋白及纖維連接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解減慢，促進系膜區細胞外基質增加和擴張。
(5)細胞因子：體外試驗、動物實驗及一些臨床病理分子生物學研究報道，高血糖可使腎實質細胞(主要包括系膜細胞和腎小管細胞等)表達和合成多種細胞因子如β-轉化生長因子(TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、內皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在細胞因子水平阻斷其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途徑之一。
2.高脂血癥脂質代謝紊亂參與了腎小球硬化(包括DN)和腎小管的損傷，近年來對此已引起廣泛重視。糖尿病患者常伴有脂質代謝紊亂，DN的出現進一步加重之，尤其糖尿病患者與非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修飾的LDL增高。高脂血癥促進腎小球硬化的機制可能為：①脂質在腎小球和腎間質沉積，沉積的脂質可進一步被氧化和糖化，巨噬細胞向腎小球聚集，吞噬攝取已被修飾的LDL，轉為泡沫細胞，促進腎小球硬化；②巨噬細胞和泡沫細胞釋放的細胞因子如：PDGF、IGF-1、TGF-β和TNF等增加，進一步刺激系膜細胞增殖和分泌細胞外基質；釋放各種化學趨化因子使巨噬細胞和單核細胞在系膜區聚集；巨噬細胞和泡沫細胞釋放活性氧使沉積的LDL進一步氧化，介導腎小球和腎間質的損傷，氧化LDL尚通過作用于血管內皮細胞而使腎小球內壓增高；③有學者認為高脂血癥對內皮細胞有直接的毒性作用，同時亦刺激系膜細胞增殖。
3.腎小球血流動力學改變對DN的影響1982年Brenner和Hostetter等提出腎小球高濾過學說，他們認為：在各種基礎疾病引致腎小球高濾過后，持續的腎小球高灌注、高濾過，其中尤其是腎小球跨壁毛細血管靜水壓升高，可損害腎小球，加速腎小球硬化和腎功能衰竭。近年來許多動物實驗和臨床研究提示腎小球血流動力學改變在DN的發生和發展中起著重要作用，甚至可能是DN的始動因素。多年來人們一直注意到1型糖尿病的早期存在腎小球高濾過，其腎小球濾過率(GFR)可較正常人增高15%～40%，最近對2型糖尿病進行了較多的研究，亦發現相似的現象，有報告新診斷的2型糖尿病伴血壓正常、無蛋白尿者45%存在腎小球高濾過，濾過分數亦增加，提示腎小球毛細血管內壓增加。Mogensen等提出糖尿病伴腎小球高濾過者較無高濾過者易發生蛋白尿和腎小球硬化，但尚有爭議；Sampson等報道，6例僅有單側腎臟(該腎代償性高濾過和腎小球囊內高壓)的1型糖尿病患者皆發生DN；臨床還發現糖尿病伴單側腎動脈狹窄的患者，未狹窄一側腎臟發生典型的DN形態學改變，而狹窄側腎臟(該腎GFR和腎小球內壓明顯低于對側)則受到保護而未發生明顯DN改變；動物實驗亦顯示相似的結果，早期糖尿病大鼠整個腎臟及單個腎單位的GFR較正常大鼠增加40%，腎臟人球血管阻力的降低可使腎小球毛細血管血流增加和促使全身血壓易傳遞影響到腎小球毛細血管網，結果GFR和腎小球內壓增加；有作者進一步研究單側腎動脈鉗夾對DN的影響，結果顯示未用夾子血壓正常的糖尿病大鼠雙側腎小球病變一致，而采用單側腎動脈鉗夾的糖尿病大鼠兩側腎臟病變明顯不一致，未用腎動脈夾側腎臟受全身血壓的影響，其腎小球病變比較嚴重，而用動脈夾側腎臟病變明顯較輕；給糖尿病動物飼以高蛋白飲食，致GFR進一步升高，加速GBM增厚、系膜區擴張和蛋白尿增加。而應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或TA1受體拮抗藥抑制腎內Ang-Ⅱ形成，相對擴張腎小球出球小動脈，明顯降低腎小球內高壓，可顯著預防或延緩糖尿病動物蛋白尿排泄增加和腎小球硬化的發生和進展。