1、房間隔缺損
（1）原發孔缺損與室間隔大缺損不容易鑒別，尤其伴有肺動脈高壓者。原發孔缺損的雜音較柔和，常是右心室肥大，伴有二尖瓣分裂的可出現左心室肥大。心電圖常有P-R間期延長，心向量圖額面QRS環逆鐘向運行，最大向量左偏，環的主體部移向上向左，有鑒別價值。但最可靠的是心導管檢查，應用超聲心動圖檢查也是鑒別診斷意義。對左心室-右心房缺損的鑒別診斷應予注意。
（2）繼發孔缺損收縮期吹風樣雜音較柔軟，部位在胸骨左緣第2肋間，多半無震顫。心電圖示不完全右束支傳導阻滯或右心室肥大，而無左心室肥大，額面QRS環多為順鐘向運行，主體部向右向下。
2、肺動脈口狹窄
瓣膜型的肺動脈口狹窄的收縮期雜音位于胸骨左緣第2肋間，一般不至與室間隔缺損的雜音混淆。
漏斗部型的肺動脈口狹窄，雜音常在胸骨左緣第3、4肋間聽到，易與室間隔缺損的雜音相混淆。但前者肺X線檢查示肺循環不充血，肺紋理稀少，右心導管檢查可發現右心室與肺動脈間的收縮期壓力階差，而無左至右分流的表現，可確立前者的診斷。
室間隔缺損與漏斗部型的肺動脈口狹窄可以合并存在，形成所謂“非典型的法洛四聯癥”，且可無發紺。
3、主動脈口狹窄
瓣膜型的主動脈口狹窄的收縮期雜音位于胸骨右緣第2肋間，并向頸動脈傳導，不致與室間隔缺損的雜音混淆。但主動脈下狹窄，則雜音位置較低，且可在胸骨左緣第3、4肋間聽到，又可能不向頸動脈傳導，需與室間隔缺損的雜音相鑒別。
4、肥厚梗阻型原發性心肌病
肥厚梗阻型原發性心肌病有左心室流出道梗阻者，可在胸骨左下緣聽到收縮期雜音，其位置和性質與室間隔缺損的雜音類似，但此雜音在下蹲時減輕，半數病人在心尖部有反流性收縮期雜音，脈搏呈雙峰狀。
另外，X線示肺部無充血，心電圖示左心室肥大和勞損的同時有異常深的Q波，超聲心動圖見室間隔明顯增厚、二尖瓣前瓣葉收縮期前移，心導管檢查未見左向右分流，而左心室與流出道間有收縮期壓力階差，選擇性左心室造影示左心室腔小，肥厚的室間隔凸入心腔等有助于肥厚梗阻型原發性心肌病的診斷。
5、動脈導管未閉
有兩種情況不容易鑒別，一是高位室間隔缺損合并主動脈瓣脫垂和關閉不全者，易與典型動脈導管未閉混淆。前者雜音為雙期，后者為連續性；前者主動脈結不明顯，后者增大。二是動脈導管未閉伴有肺動脈高壓，僅有收縮期震顫和雜音者，與高位室間隔缺損鑒別較為困難。前者脈壓較大，雜音位置較高，主動脈結顯著。較可靠的方法是左心室或逆行性主動脈造影。
6、主動脈-肺動脈間隔缺損
室間隔缺損伴有主動脈瓣關閉不全雜音與本病高位缺損主動脈瓣關閉不全者很容易混淆，超聲心動圖可以區別。