1.血液檢查
有正色素正常細胞性貧血，紅細胞變形性指數減少，紅細胞串連呈緡錢狀，可有全血細胞減少，外周血可出現少量（<5%）不典型幼稚漿細胞，既小淋巴樣細胞或漿細胞樣淋巴細胞；血沉增快；血清蛋白電泳可見M蛋白，隨著患者的年齡的增長，M蛋白的出現率就越高，大于50歲患者，M蛋白的升高率為3.5%，而80～90歲者則為11%，免疫電泳發現單克隆IgM明顯增多，所有患者均有IgM升高，被認為是一種循環腫瘤標志物。Sia試驗為巨球蛋白血癥的快速篩選試驗，將患者血清滴入蒸餾水的試管中，立刻出現沉淀，此外，巨球蛋白中10%以上具有冷沉淀性質，遇冷呈膠凍狀。
2.骨髓檢查
可見異常漿細胞樣淋巴細胞增生，這些淋巴細胞具有豐富的合成和分泌免疫球蛋白的粗面內質網和發達的高爾基體等分泌型細胞的特征。
3.染色體核型檢查
原發性巨球蛋白血癥可能是B細胞淋巴瘤的一個變型。
4.尿液檢查
腎損害表現時可見蛋白尿及血尿，蛋白尿多為輕-中度，偶爾可發展至腎病綜合征范圍的蛋白尿，腎小球濾過率降低，出現氮質血癥，腎小管濃縮功能障礙，當淋巴樣細胞大量浸潤時，通過免疫熒光顯微鏡可以發現尿中常出現IgM及漿細胞樣細胞，尿免疫電泳檢查陽性率可高達90%，尿輕鏈蛋白陽性率為30%～50%。
5.病理檢查
腎小球毛細血管內血栓形成，血栓中含有多量IgM，纖維蛋白較少，故亦稱“假血栓”，腎小球基底膜內側有IgM沉積物，光鏡下呈高度嗜酸性，PAS染色呈深紫色，Trichrome染色呈紅色或綠色，此外，腎小球系膜區也有PAS染色陽性沉積物，系膜呈結節狀，在光鏡下不易與糖尿病腎小球硬化癥相鑒別。最多見的是漿細胞樣細胞在腎實質浸潤。
6.影像學檢查
如果繼發淀粉樣變性，可見兩腎明顯增大，骨骼影像學檢查一般無溶骨性病灶。