與糖代謝紊亂有關在糖尿病狀態下，肝臟、肌肉、腦等出現對糖代謝嚴重障礙而腎臟、神經眼等對糖代謝明顯增強，此時幾乎約50%的葡萄糖在腎臟代謝，一方面緩解了機體發生酮癥酸中毒，高滲性昏迷等另一方面也加重了腎臟的糖負荷。在高糖時腎臟的高葡萄糖代謝主要原因是：腎細胞葡萄糖轉運體I(GlutI)活性增強，以及腎組織細胞胰島素受體的數目親和力增加胞內高糖而引起的各種損傷介質過多如IGF-11GF-βA11gⅡ等又促進GlutI的表達活性增強，使更多葡萄糖進入胞內高糖代謝紊亂主要通過3條途徑損害腎臟：
(1)晚期糖基化終末代謝產物(AGEs)：葡萄糖及其他多元醇通過化學schiff堿基反應與蛋白質游離氨基發生交聯，形成Amadori產物再經一系列反應最終形成一穩定的分子結構即AGEs。該物質有以下作用：
①使腎小球基底膜成分交聯增多：基底膜膠原纖維的平均直徑增大膠原纖維間的孔隙增大導致基底膜增厚及孔徑大小選擇性和電荷選樣性喪失濾過膜通透性增高，引起蛋白尿損害。
②使循環蛋白交聯：交聯后的蛋白特別是白蛋白更易透過濾過膜堆積在系膜區促使系膜細胞增殖及細胞外基質增多
③糖化的血管壁基質：通過AGEs捕獲滲出血管外可溶性血漿蛋白如富含膽固醇的LDL，致LDL在局部堆積促進動脈粥樣硬化。
④蛋白的糖基化：使許多功能性蛋白的調節功能受損；
⑤通過AGEs與細胞上的特異性受體(AGER)結合而激活細胞：尤其是巨噬細胞使后者分泌大量細胞因子和炎癥介質引起了組織損傷促進細胞外基質的合成AGES與AGER結合還會導致細胞氧化增加，產生大量氧自由基
⑥膠原成分的不斷交聯：使其不易受膠原酶降解，加重了基底膜的增厚，系膜細胞外的基質的不斷積聚
(2)多元醇通路的激活：當血糖持續升高超過了糖原合成和葡萄糖氧化分解能力時，多元醇通道激活葡萄糖在醛糖還原酶(AR)作用下轉變為山梨醇然后在山梨醇脫氫酶作用下轉變為果糖。山梨醇不易出細胞膜而果糖在胞內不易進一步代謝。過多的山梨醇和果糖在胞內積聚引起細胞內高滲以致細胞腫脹破壞。此外，還引起胞內肌醇減少磷酸肌醇合成受限進而Na+-K+－ATPase活性下降擴血管類前列腺素產生增加，細胞結構和功能異常最終引起血流動力學異常醛糖增高，還可導致膠原合成增加細胞外基質中膠原成分的非酶糖基化作用增強，膠原降解減少促進基底膜增厚。
(3)二酰甘油-蛋白激酶C途徑激活(DAG-PKC)：多元酶通路激活可產生大量輔酶NADH后者可促進DAG產生參與PKC途徑激活，PKC激活的機制主要是由于PKC從細胞內可溶性部分向細胞膜轉位DAG是該過程的主要激活物，高糖本身也可促進PKC基因表達。在腎臟主要為PKCβ異構體。
PKC激活通過以下幾條途徑導致糖尿病腎臟損害：
①通過影響血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)或其他激素的細胞信號傳遞過程而損腎臟，
②通過影響某些特殊基因的轉錄水平：例如TGFβ1等調控細胞外基質的合成與分解，
③影響內皮細胞的通透性改變GBM的濾過功能：PKC激活通過上述途徑參與了早期DN的高灌注高濾過參與了腎小球毛細血管基底膜增加ECM的進行性積聚毛細血管通透性的改變及細胞增殖。