全面剖析人工智能尋找新冠病毒治療靶點及藥物篩選

　　SARS-CoV-2來勢洶洶，目前沒有特效藥特異性的靶向SARS-CoV-2并將其“殺死”，治療通常通過維持患者機體的穩態平衡，然后靠患者自身的免疫系統來殺滅新型冠狀病毒。基于蛋白質結構的計算機虛擬篩選能夠在極短時間內從化合物數據庫中發現與抗病毒靶點之間可能存在相互作用的小分子化合物，能夠為新藥的研發節省了大量時間和資金，因此運用此方法能夠在短時間內發現潛在的抗新型冠狀病毒藥物。

　　近日，華中科技大學同濟藥學院李華教授、鄭夢竹博士后、沈陽藥科大學無涯創新學院陳麗霞教授、軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心李行舟研究員等合作在Acta Pharmaceutica Sinica B雜志上發表文章Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods，系統性分析了新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）基因編碼的蛋白作為主要或潛在的藥物治療靶點，并通過基于人工智能的計算機虛擬篩選方法發現了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的臨床藥物和天然產物對不同的靶蛋白表現出很高的親和力，為新型冠病毒感染性疾病（COVID-19）的治療提供了新的可能。為了加速新冠病毒藥物研發，研究組還在文章中公布了所有靶點蛋白質結構模型和篩選得到的高分潛在藥物供下載，每個藥物和靶點的共結構可以應要求發送。

圖1 基于靶點的抗新冠病毒潛在藥物虛擬篩選

　　研究團隊利用生物信息學和結構基因組學的方法系統性分析了SARS-CoV-2所有基因編碼的蛋白質，并且將基因序列與SARS-CoV和MARS-CoV等冠狀病毒進行了比對，通過同源建模的方法構建了19個SARS-CoV-2蛋白和1個人類宿主的蛋白的同源結構，基本涵蓋了對于冠狀病毒RNA復制、翻譯；結構組成；入侵宿主細胞以及干擾宿主固有免疫等至關重要的所有蛋白靶點，對于進一步發現特異性靶向SARS-CoV-2的抑制劑提供了理論基礎。

圖2 新冠病毒的全基因組和蛋白質分析

　　研究團隊對19個SARS-CoV-2蛋白和兩個與新型冠狀病毒感染直接相關的人類蛋白靶點進行了計算機虛擬篩選，從FDA批準的ZINC藥物數據庫、自己實驗室建立的中藥和天然產物數據庫中篩選得到了一系列與靶點高親和力的化合物。包括一些抗病毒藥（利巴韋林，纈更昔洛韋，胸腺嘧啶核苷），抗菌藥物（頭孢吡胺，柳氮磺吡啶，苯乙西林），抗哮喘藥（孟魯司特，非諾特羅，普萘洛爾），保肝藥水飛薊賓，以及橙皮苷、黃芩苷、穿心蓮內酯及其衍生物等天然產物，值得進一步研究它們對于抗新冠病毒的作用。同時，詳細分析了對于冠狀病毒至關重要的靶點的篩選結果，包括3C樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease, 3CLpro)、木瓜樣蛋白酶(papain like protease , PLpro)、RNA聚合酶(RNA polymerase, RdRp)、S蛋白(Spike)、人類受體ACE2酶、人類蛋白酶TMPRSS2等。

圖3 橙皮苷結合于新冠病毒S蛋白和人類ACE2受體的相互作用界面，阻斷病毒與受體的結合

　　研究團隊還構建了常用的抗病毒藥物數據庫（78個化合物），包括已經上市的、和目前正在進行新冠病毒臨床實驗的化合物，把這些化合物和新冠病毒的各個靶點都進行了分子對接，重點分析目前正在進行臨床實驗的藥物瑞德西韋、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韋抗病毒作用機制是三磷酸活性代謝產物作為冠狀病毒RNA聚合酶的底物ATP類似物，摻入RNA鏈，從而阻止RNA的合成。研究團隊的對接結果顯示瑞德西韋和RdRp具有很高親和力，和其目前抗病毒機制一致。此外，研究團隊還發現瑞德西韋可能作用于宿主細胞表面II型跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2），阻止S蛋白被TMPRSS2酶切，從而阻止S蛋白變構介導的病毒與細胞膜融合，可能是瑞德西韋新的作用機制，這是一個新方向，為后續研究提供了思路。

圖4 瑞德西韋結合于人類TMPRSS2蛋白酶

　　據悉，華中科技大學同濟藥學院博士生吳燦榮、沈陽藥科大學無涯創新學院碩士生劉洋、理科基地班直博生楊月影為文章共同第一作者，李華教授、陳麗霞教授、李行舟研究員和華中科技大學同濟藥學院鄭夢竹博士后為文章共同通訊作者。