全新的細胞死亡機制！《自然》子刊新發現,帶來抗癌新策略

在人類與癌癥的漫長斗爭中，一大難點在于癌細胞總是能無視細胞死亡的規律，在機體內野蠻生長。例如，基于誘導細胞凋亡的癌癥療法已經出現，但癌細胞常常能逃避細胞凋亡，對這類療法產生抗性、造成癌癥復發。因此，科學家正基于其他的細胞死亡機制，尋找更有效的抗癌策略。

現在，在一項發表于《自然·細胞生物學》（Nature Cell Biology）的最新研究中，美國MD安德森癌癥中心甘波誼教授課題組與陳俊杰課題組合作，發現了一種全新的細胞死亡機制：雙硫死亡（disulfidptosis）。基于這項發現，科學界有望設計出靶向癌細胞的新療法。

研究聚焦于一種關鍵蛋白——溶質載體家族7成員11（SLC7A11）。作為一類胱氨酸轉運蛋白，SLC7A11的作用是將細胞外的胱氨酸俘獲、運送進細胞。接下來，胱氨酸在細胞內被NADPH還原成細胞可以利用的半胱氨酸，后者是參與蛋白質正常合成、維持細胞氧化還原穩態的重要氨基酸。

對于正常細胞來說，SLC7A11并非必需的，這是因為它們可以從頭獲得細胞內的半胱氨酸，或是通過其他轉運蛋白獲得胱氨酸。相比之下，癌細胞對SLC7A11的依賴程度要高得多。一旦缺乏SLC7A11，癌細胞的氧化還原穩態乃至生存都會受到威脅。

但有趣的是，如此重要的SLC7A11同樣是癌細胞的“阿喀琉斯之踵”。2020年，甘波誼教授課題組與合作者發現，在葡萄糖饑餓的情況下，SLC7A11高表達的癌細胞會因為NADPH的大量消耗而迅速死亡。

要理解這一點，我們需要從胱氨酸的分子結構說起。胱氨酸是一種二硫化物，當二硫化物在細胞內的含量過高，會產生細胞毒性。好在，由NADPH參與的還原反應可以將胱氨酸轉化為兩個無毒的半胱氨酸分子，確保細胞的安全。

問題正是出在這里。對于SLC7A11高表達的細胞，安全的前提是NADPH的供應正常，而NADPH主要是葡萄糖氧化分解（通過戊糖磷酸途徑）的產物。因此不難想象，這些細胞的生長受制于葡萄糖。一旦葡萄糖的供應被切斷，NADPH就將 “斷貨”。后果是，細胞內的毒性二硫化物積聚，導致細胞快速死亡。

不過，這種細胞死亡的類型是什么，二硫化物又是通過什么具體機制導致細胞死亡的？這些問題仍然缺乏深入的理解。

在最新研究中，甘波誼/陳俊杰課題組首先明確了上述細胞死亡的類型。他們發現，在敲除了調控細胞凋亡與鐵死亡的關鍵基因后，這種細胞死亡過程仍會發生，說明其不屬于這兩類已知的受調節細胞死亡機制。而二硫化物抑制劑可以抑制細胞的死亡，從而證實這是一種由二硫化物積累導致的全新細胞死亡方式。研究團隊將其命名為雙硫死亡。

接下來，研究明確了雙硫死亡的具體機制。雙硫死亡與肌動蛋白細胞骨架相關，這是一種對于維持細胞形態以及細胞生存至關重要的細胞結構。在葡萄糖饑餓的SLC7A11高表達癌細胞中，由于二硫化物大量積累，肌動蛋白細胞骨架的蛋白分子間異常產生了大量二硫鍵，這種二硫鍵交聯造成了肌動蛋白細胞骨架的紊亂：構成細胞骨架的肌動蛋白絲聚集，細胞骨架收縮、坍塌，最終造成細胞死亡。

雙硫死亡以及相關機制的發現，對于癌癥療法的開發有著重要意義。正如前文所述，由于SLC7A11在正常組織中并非必需的，同時在肺癌、腎癌等多種癌癥的細胞中高表達，因此研究人員有望靶向SLC7A11設計全新的癌癥療法——抑制葡萄糖轉運或者戊糖磷酸途徑代謝、誘導雙硫死亡，從而針對性地殺滅癌細胞。

接下來，研究團隊將進一步探索，是否有其他條件或信號通路能夠介導雙硫死亡過程。論文第一作者劉曉光博士介紹道：“除了肌動蛋白細胞骨架，研究顯示其它細胞生理活動相關蛋白也容易受到二硫化物應激影響，比如RNA結合蛋白，核衣殼結合蛋白等等。后續研究這些蛋白對雙硫死亡的影響不僅有助于對雙硫死亡機制的理解，同時將有助于探索更多更有效的癌癥治療策略。”

這是甘波誼教授研究組在Nature Cell Biology雜志發表的課題連續性研究成果，兩篇論文中劉曉光博士皆為第一作者。這篇論文是與MD安德森癌癥中心實驗放射腫瘤中心主任陳俊杰實驗室等合作完成，聶立通博士為本文共同第一作者，甘波誼教授和陳俊杰教授為共同通訊作者。