光遺傳學突破：用光提高記憶力

　　隨著一個新的植物-人混合蛋白分子（稱為OptoSTIM1）的產生，迅速發展的光遺傳學領域又獲得了一個突破性的進展。最近，由韓國先進科技學院（KAIST）副教授、韓國基礎科學院（IBS）認知和社會性中心的Won Do Heo帶領的一個研究小組，與Yong-Mahn Han教授、Daesoon Kim教授一起，用他們的新分子OptoSTIM1，改進了精確控制活生物體內細胞鈣離子（Ca2+）通道的過程。相關研究結果發表在九月十四日的《Nature Biotechnology》。延伸閱讀：Nature子刊：學習和記憶的光開關。

　　鈣離子是不同細胞功能的一個重要組成部分，如收縮、興奮、生長、分化和死亡。嚴重的鈣離子缺乏與心律失常、認知功能障礙和共濟失調有關。

　　在光遺傳學中，一個光敏植物感光受體和一個影響細胞膜離子通道的動物蛋白，結合在一起并被引入到靶細胞中。它們共同起作用，并響應來自特定光波長的刺激，打開（或接近）一個特定的離子通道。

　　以前，研究人員嘗試使用藥物和電刺激來精確控制鈣離子通道，這不夠準確，因此不能提供有意義的結果。光遺傳學領域的發明，徹底改變了鈣離子通道的特定控制過程。

　　在他們的光遺傳學應用中，該研究小組使用來自開花植物擬南芥的一個光感受器，稱為隱花色素2（Cry2），并將其與STromal Interaction Molecule 1（STIM1，幾乎存在于所有動物中的一個蛋白，可打開細胞的鈣離子通道)結合在一起。這就產生了一個雜交分子，他們將其命名為OptoSTIM1。

　　當他們將藍光引入表達OptoSTIM1的細胞時，他們能夠誘導它們打開其鈣離子通道，并允許來自細胞外的鈣離子流入。細胞吸收的鈣離子就超過了以前的實驗，因為OptoSTIM1比以往的光遺傳分子更高效。在藍色燈光下Cry2有自然的親和力聚集在一起。根據研究員Taeyoon Kyung介紹：“我們的方法更好，因為其他的植物蛋白不能像Cry2那么有效地聚集。”事實上，較以往的研究，這種聚集可導致5到10倍的鈣離子被檢測到。

　　提高小鼠的學習能力

　　為了檢測它們在一個活細胞中起了什么作用，研究人員用OptoSTIM1表達斑馬魚胚胎。在暴露于藍色燈光后，表達這個分子的細胞表現出鈣離子吸收的跡象，而其他細胞則沒有。

　　他們接下來探討了細胞間鈣離子信號的概念。為此，他們將表達OptoSTIM1的細胞集落中的僅僅一個細胞暴露于藍光，測試了人類胚胎干細胞。盡管只有一個細胞被藍光照亮，但是研究人員在其他更遠和非光照射的細胞中檢測到了一個鈣離子延遲反應，從而表明有一定程度的細胞間通信。

　　鈣離子的釋放和吸收，也在腦細胞及其功能中起著重要的作用，因此研究人員探討了鈣離子調制對記憶的影響。海馬體可控制記憶，所以科學家首先檢測了表達OptoSTIM1的培養海馬細胞，當細胞暴露于藍光時，實現了鈣離子內流。

　　基于前人對小鼠記憶的研究，以及培養海馬細胞的成功，他們將OptoSTIM1引入到活體小鼠的海馬體中。為了測試鈣離子內流的功能效應，IBS研究團隊將一組光照射的小鼠，與表達OptoSTIM1的非光照小鼠進行了比較，在一種環境中引入一個條件作用線索后進行恐懼刺激。在隨后的試驗中他們發現，與無光刺激的小鼠相比，表達OptoSTIM1的光照射小鼠，當放置在沒有條件線索的測試環境中時，有更大的恐懼反應。事實上，與非光刺激的小鼠相比，它們對恐懼刺激響應的記憶增加了近兩倍，從而表明OptoSTIM1表達（和由此產生的Ca2+攝取），是增強記憶的一種有效方法。

　　神經功能增強和治療

　　這項工作為今后“光遺傳學增強記憶和學習”的研究，開辟了新的途徑。更重要的是，一些神經系統疾病（是Ca2+調節功能障礙的一個結果），可能受到大腦中光遺傳學控制的鈣通道的影響。這也可能是發現藥物以及治療性鈣離子調制的一個步驟。根據Kyung介紹：“細胞的Ca2 +調節功能障礙可能會造成疾病，如阿爾茨海默氏病，所以，我們可以把我們的系統應用到這些領域，并希望在不久的將來幫助人們從疾病中恢復過來。”這也可能帶來非侵入式的、非藥物的治療方法，或可能有助于緩解、并最終治療一些神經系統疾病。