兒童血液病如何實現“防控診治康”？

“隨著醫療診治水平不斷提高、免疫治療的廣泛開展，我國兒童急性白血病（AL）的生存率及生活質量顯著提高。但是尚存在一系列瓶頸問題，如區域診療水平存在很大差異、難治/復發（R/R）血液腫瘤缺乏規范治療方案，而新藥及新型免疫治療的適用范圍及治療時機、免疫技術體系的構建與應用等，仍是目前領域內前沿熱點及共性難題。”近日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）兒童血液與腫瘤診療中心竺曉凡教授、楊文鈺教授在《中華醫學雜志》上刊發研究論文指出，如何推動兒童血液病的防、控、診、治、康，成為醫療衛生乃至全社會亟待解決的問題。

ALL是兒童白血病發病率最高的類型

血液腫瘤性疾病是一類起源于造血系統的惡性腫瘤，兒童期發病率較高，嚴重威脅兒童的身心健康及生命安全。

《國家兒童腫瘤監測年報（2022）》顯示，2019—2020年我國兒童腫瘤發病率為125.72/100萬，其中發病率排名前3的疾病中，有2種為血液腫瘤性疾病，分別是白血病和淋巴瘤。其中，急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童白血病發病率最高的類型，占兒童白血病的70%，多發生于2~5歲，約占15歲以下兒童腫瘤患病人數的25%。

“因此，規范兒童AL的診治流程，進一步提高診治療效，改善患兒生存質量，是切實關系血液腫瘤疾病患兒生存及生活質量的重大民生問題。”竺曉凡說。

竺曉凡告訴記者，當前臨床用于兒童AL診斷和微小殘留病（MRD）評估的常用方法包括多參數流式細胞術（MFC）和實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qPCR）。近年來，有國外研究團隊采用免疫球蛋白/T細胞受體基因重排（Ig/TCR）的二代測序技術（NGS）進行ALL MRD監測，靈敏度更高，應用范圍更廣泛。

“但NGS在國內應用時間較短，通常由第三方檢測機構完成，價格昂貴且檢測周期較長，需進一步標準化才能推廣應用。而循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測尚在臨床研究階段，但是由于選取外周血作為檢測樣本，可及性強，患兒接受度高，未來有望成為兒童ALL和 MRD監測的替代手段。”竺曉凡表示。 

國內原創研究“嶄露頭角”

目前，我國已組建3個兒童白血病協作組，即中國抗癌協會兒童腫瘤協作組（CCCG）、中國兒童白血病協作組（CCLG）、華南兒童癌癥協作組（SCCCG），并開展一系列高水平前瞻性臨床研究，旨在推進我國兒童白血病同質化、規范化診療，聚焦白血病領域實現新突破，以提高我國整體兒童白血病的診療水平。

CCCG-2015有關兒童費城染色體陽性ALL研究結果顯示，達沙替尼治療組生存率明顯優于伊馬替尼治療組。不過，2018年有研究報道顯示，達沙替尼與伊馬替尼相比，無生存獲益。

文章指出，上述2項研究結果不一致，其原因可能與達沙替尼劑量增加后，抗腫瘤活性增強有一定關系。

此外，2021年CCCG還首次采用MFC檢測腦脊液標本，提高了腦脊液白血病細胞的檢出率，通過早期干預大大降低中樞神經系統白血病發生的風險。也有其他研究結果顯示，兒童高危ALL可以通過VP脈沖治療生存獲益。

關于兒童急性髓系白血病（AML），2023年CCLG發表了全國多中心研究的成果：與柔紅霉素、阿糖胞苷聯合依托泊苷（DAE）方案相比，高三尖酯堿聯合柔紅霉素、阿糖胞苷（HAD方案）誘導緩解治療初診及R/R AML患兒的完全緩解（CR）率與生存率均提高。

CCLG-急性早幼粒細胞白血病（APL）2016診治方案研究結果表明，砷劑聯合全反式維甲酸（ATRA）是兒童APL安全有效的治療方案。SCCCG-APL 2011年開展多中心、隨機對照研究的中期結果表明，口服砷劑-中成藥復方黃黛片在兒童APL療效及安全性方面與靜脈砷劑相當。

此外，一系列關于兒童特殊融合基因、AML危險度分層預后積分系統、白血病患兒生活質量及白血病發生、藥物反應及復發耐藥機制等的研究成果相繼發表。

竺曉凡表示，未來應繼續開展全國多中心協作、提倡診治流程的同質化管理等，這對于我國兒童血液腫瘤整體診治水平的提高、兒童腫瘤患兒生存質量的改善意義重大。

免疫療法大放光彩

近年來，免疫療法在ALL中取得巨大的進展，迄今已經發現多個ALL治療靶點，如CD22、CD19、CD38、CD5、CD7等，并研發出一系列新型免疫治療的藥物及細胞產品。

據竺曉凡介紹，目前臨床可及的免疫療法主要包括CD3-CD19雙特異性抗體（BiTE）、CD22-抗體耦聯藥物（ADC）及嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-T）。

2022年5月，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準BiTE用于治療兒童R/R B-ALL。并且，隨著病例數及治療經驗的不斷積累，BiTE治療適應證不斷擴大。

INO單抗是國內首個獲批用于治療R/R B-ALL的ADC。2017年1項成人復發B-ALL的Ⅲ期臨床研究（INO-VATE研究）顯示，與標準化療相比，INO單抗治療患者的CR及MRD轉陰率均有所提高。

CAR-T是目前ALL最常見且有效的細胞免疫治療手段，治療ALL患兒的常用CAR-T藥物包括CD19、CD22、CD19-CD22雙靶點、CD7自體及通用型CAR-T等。全球多中心臨床研究（ELIANA）證實CAR-T用于兒童和年輕患者的療效及安全性。

最近，我國學者也取得了CD19、CD22 CAR-T序貫治療兒童R/R B-ALL的相關研究成果。CAR-T為ALL患兒帶來長期獲益。

當然，免疫治療也有不同的適用范圍及優、缺點，對于R/R B-ALL患兒來說，應分析疾病具體情況，給予恰當的治療方案。竺曉凡建議，其一，BiTE更適用于低腫瘤負荷、無髓外白血病復發的患兒，其安全性好，不良反應發生率低；其二，INO單抗可與化療藥物聯合使用，療效得到肯定，但具有肝臟毒性及SOS發生風險，若橋接HSCT，建議與INO單抗使用間隔1~3月；其三，CAR-T可及性低于BiTE、INO單抗，但療效得到肯定，尤其適用于單純髓外或者骨髓聯合髓外復發的患兒，其不良反應較BiTE、INO單抗明顯，治療過程中應密切監測患兒的生命體征。

仍須提升規范化診療與同質化管理水平

不可否認，AL因其高發病率嚴重威脅患兒的生命及身心健康。隨著醫學診斷技術日益精進、化療方案的不斷完善，兒童AL的療效顯著提高，但近年來預后改善的步伐有所放緩。

竺曉凡表示，應著力推進兒童急性白血病診療規范化及同質化進程，篩選敏感殘留病監測靶標，不斷優化現有治療方案，最大限度減輕近/遠期不良反應，探索難治/復發急性白血病最佳治療方案，加速開展新藥臨床研究等，這將是兒童急性白血病診治領域的發展方向。

當然，免疫治療、靶向藥物的治療在為兒童AL提供新的治療手段的同時，也提出更多挑戰。

竺曉凡認為，未來兒童AL防治發展仍應以落實規范化診療、強化同質化管理為著眼點，進一步細化危險度分層指標，優化MRD指導下的個體化治療方案，發揮全國多中心協作組的優勢，并提高多學科協作與綜合治療模式的診療水平，開展更多的高水平新藥臨床研究；同時建立并完善AL的登記系統、數據庫及樣本庫，助力我國兒童血液腫瘤領域高質量創新發展，造福更多的患兒及家庭。

相關論文信息：https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112137-20231211-01347