2016年2月，國務院辦公廳發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》正式吹響一致性評價工作號角，規定基本藥物目錄中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑（共有289個品種，俗稱289品種），應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。
這項工作對我國提高仿制藥質量至關重要，大大促進了我國醫藥產業的健康、科學發展（這不是提意見前的贊美套話，而是真心點贊），但在評價過程中卻也面臨一些問題：
一、資源有限、費用過高，由于技術要求高、品種扎堆、289目錄外的品種也大量開展一致性評價，導致試驗基地供不應求。現在做一個常規仿制藥的預算大約為800萬（300萬藥學+500萬BE），這個費用大大超過了政策剛出臺時業界的預算（即使當時經過2015年7.22臨床試驗核查，費用已有大幅提升）。
二、隨著一致性評價的推進，很多技術上的難題逐步顯現。僅就參比制劑而言，筆者在2017年6月曾寫過一篇文章《賽程已過半，終點卻不在前方》描寫了參比制劑選擇指導原則的不斷變化和實際困難。時間又過去近一年，在終于定型了的指導原則的指導下，參比制劑持續公布，據藥智數據統計，截止今天公布了14批共計1061條參比制劑，其中，289品種共有266條記錄（因為同一品種可能有不同規格，不同廠家，所以實際品種數只有168個）。
問題來了，289品種的一致性評價工作截止日距今不足8個月，還有42%的品種(121個)尚未公布參比制劑。不僅對于289品種如此，對目錄外的品種也同樣存在這個問題，不是篩選目錄的老師不給力，而是這些品種“出身”本有問題：
一是原研已經撤市（有安全問題，也有可能是太便宜了，原研廠家不賣了）；二是很久很久以前的老藥，國內外都未曾經過規范、系統臨床驗證；三是中國本身就是全球首個生產國、中國特有的品種（但由于沒有經過系統的臨床試驗驗證，不能算原研做參比）.......
前面鋪墊了這么多，就是想問一句“這些‘問題’品種怎么辦？”理論上，如果找不到參比制劑等特殊情況，按規定開展臨床有效性試驗就可以了。可是臨床有效性試驗是高投入、高風險的活兒，那高收益呢？對于新藥研究也許是，但對于現有的藥物卻難以實現。比如有一類藥，也許存在的唯一價值就是價格很便宜，能滿足低收入人群的治療需要，如貝諾酯片（一毛錢一片）、阿咖酚散（俗稱頭痛粉，五分錢一袋），如果非要廠家拿出至少幾千萬來開展臨床試驗（不是BE），一是不現實、二是即使有企業頭腦發熱，滿腔熱血地完成了臨床研究，價格還會如此低廉嗎，巨額的研發費用轉嫁到哪里？
經過近三年的一致性評價工作，從官方到民間對于開展一致性評價的問題、難點、痛點、費用都逐步有了比較清楚的認識了，能否適當調整下一致性評價工作呢？業界一直都有一種聲音“仿制藥一致性評價工作”其實應為“藥品再評價工程”，如果只盯住“一致性評價”這五個字，那么多找不到原研或參比制劑的和誰去一致？事實上官方也一直根據情況在調整政策，比如地產化品種可作為參比，提高了參比的可及性；三改品種沒有否定，而是出臺相應的指導原則，留下了活口；一些沒有必要進行BE的品種可以申請豁免等等。
于是天真的我又開始亂想，對于還存在的這些“困難戶”品種如何來處理呢？個人以為，可以分而治之，區別對待。
如果我們仔細研究美國橙皮書，就會發現，美國橙皮書用治療等效性代碼（TECode）將產品分為兩大類：
A類是指“FDA認為與其他藥學等效藥品具有治療等效的藥品”，A類包括不存在已知或可疑的生物等效性問題的品種（AA、AN、AO、AP、AT），以及由體內和/或體外證據證明生物等效性問題已得以解決的品種(AB)。
B類是指“FDA認為當前與其他藥學等效產品不具有治療等效性的藥品”，如尚未有充分的生物等效性證據證明其實際或潛在生物等效性問題已得到解決的藥品，其中的BX類為“現有資料不足以確定其治療學等效性的藥品”。
從中我們可以看到FDA科學的精神、嚴苛的要求下不乏靈活的務實態度。
這對我國開展藥品評價工作有何啟示呢？筆者認為對于已有參比的按現有規則進行就可，對于確實找（zhen）不（mei）到(you)參比制劑的，也沒有企業進行臨床試驗的品種，國家藥監局可以組織一個以臨床專家為主，包括藥理、藥物經濟學、藥品研發專家共同組成的專家委員會。根據藥品申請人提交的資料和數據、藥監局（國家和地方）留檔的資料、專家組收集的科學文獻資料，委員會經過研究和討論將此類品種分為三類：
第一類：確實療效差、副作用大，即使在我國這個發展中國家也沒有存在必要的，就直接出局，不予再注冊（直接否決好，免得藥企老板掛念，逼著技術人員想辦法，呵）。
第二類：對于有一定療效，雖然有更好的升級產品，但出于性價比的考慮，可以保留下來，給窮人更多的選擇；或者療效有限，但尚無更好治療手段的品種也可保留下來以供無藥可用的患者。保留下來的這一部分品種作為“二等公民”，保留藥品批文，但不錄入《中國上市藥品目錄集》以示區別，甚至在說明書上加以“本品未經系統臨床試驗驗證”等警示語（美國的一些OTC藥品就有類似標記），讓醫生和患者在享有充分知情權的情況下擁有選擇權，通過“降級使用”發揮其僅有的價值。
第三類：無法歸到上述兩種類型的剩余品種，可以按現有要求進行臨床有效性試驗，如果真的通過大臨床驗證了，沒準還能成為一個大品種（臨床高風險，入市須謹慎）。
這種模式并非異想天開，美國FDA在1966年就授權美國國家科學院醫學部門對1938-1962年批準的3443個藥品進行有效性評價。參與研究的共180人，分為30個小組，歷時三年將所評價品種中的2225個品種認為有效、1051種無效、167種無結果。我國過去整頓藥品批準文號時也采用過專家委員會評價的方法，面對我國這樣每個品種平均有數十個廠家擁有批文的情況，對于藥品品種本身的有效性（與廠家、工藝沒有太大關系）評估，通過這種方式應該來說是較為高效和科學的。
筆者提出以上建議也是拋磚引玉，希望有更多人參與思考、討論這個問題，為一致性評價中的“困難戶”找到突破口，更是為了務實地完成一致性評價工作。認為筆者所述還有一點道理的請轉發，認為沒有道理的請留言批評指正，有建議、意見的敬請留言交流。
相關新聞