從全球三大CRISPR技術公司進展看生物醫療投資

　　CRISPR/Cas9基因修改技術的發明正如當年PCR技術的問世一樣，不僅為學術界打開了一扇新的大門，也受到了大眾媒體的持續關注。CRISPR/Cas9技術可以對基因進行定點的修改、敲除、敲入等。更重要的是，CRISPR對基因的修改可以以高通量（high throughput）的方式進行，而且操作簡便、成本也較低。這些特點使得CRISPR/Cas9成為基因修改的不二選擇。MIT Technology Review因此將CRISPR/Cas9技術稱為“世紀發明”。

　　CRISPR/Cas9技術在生物和醫療領域可能產生的顛覆性作用自然也受到了投資圈的追捧，海量資本涌入了相關技術的創業項目。目前市面上居于領先地位的有三家公司，分別是Editas Medicine, Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics。過去三年間，這三家公司通過股權投資累計融資超過6.6億美元。此外，通過和諾華、拜耳等知名藥企的合作而獲得了超過5億美元的收入。

　　Editas Medicine在2016年2月成功IPO，融資9400萬美元；2016年5月，在成立僅僅兩年而且尚未有任何產品進入臨床實驗的情況下，Intellia Therapeutics成功在納斯達克IPO。因受到市場的追捧，IPO的每股價格為預估區間的上限——18美元。通過IPO，Intellia Therapuetics共計融資1.63億美元。截至6月2日，Intellia Therapeutics的市值已經超過了10億美元。而CRISPR Therapeutics據傳也要在近期IPO。

　　雖然這三家公司都處于臨床前階段，但是三家公司在不同領域已經展開初見成效的研發計劃。

　　Editas Medicine主要關注眼部疾病，例如勒伯爾氏先天性黑蒙；血液類疾病，例如血色素疾病；T細胞，例如嵌合抗原受體T細胞（CARTs）等。

　　Intellia Therapeutics主要關注體內療法，例如轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥和乙肝病毒；體外療法，例如血液干細胞移植和CARTs等。

　　CRISPR Therapeutics主要關注失明、血液類疾病、先天性心臟病以及囊腫性纖維化。

　　風口是技術的“厚積薄發”

　　CRISPR/Cas9技術在資本市場中走得如此之快，一方面是因為該技術未來在醫療領域的廣闊前景；另一方面也是因為相關學術研究領域“厚積薄發”才將CRISPR/Cas9推向了風口。

　　首先，任何學術研究都是基于前人的成果。CRISPR/Cas9不是世界上第一個基因修改技術。第一代基因修改技術是1990年代早期出現的zinc finger nucleases（ZFN）。1995年Sangamo Biosciences以此技術為基礎成立，嘗試用ZFN研發臨床治療手段。Sangamo Biosciences于2000年在納斯達克上市。第二代基因修改技術Transcription activator-like effector nucleases (TALEN) 2010年問世。法國的Cellectis利用此技術開發了腫瘤免疫項目，并以此獲得了輝瑞制藥的資金支持。

　　不過，這些技術自身都有局限性，比如技術過于復雜、成本過高、精準度較低等，都阻礙了它們在科研和臨床上的應用。但是，過去這20多年的學術研究毫無疑問為CRISPR/Cas9的問世打下了堅實的基礎。

　　其次，CRISPR/Cas9也搭了其他相關領域的順風車，比如細胞移植，例如干細胞移植和嵌合抗元受體T細胞（CART）；基因療法、核酸投遞技術（如納米顆粒）等。這些相關領域的研究也有近20年的歷史，但是直到最近五年才出現提速。2010年以后，諾華等藥企巨頭開始進入CART領域而Bluebird等開始進軍基因療法。RNA投遞技術的成熟也有賴于諾華等巨頭數十億美元的持續投資。這些領域的突破和CRISPR/Cas9遙相呼應、相互加持，形成了一個共榮共生的生態圈。

　　從風險投資的角度來看，一個項目的成功絕不僅僅因為趕上了“風口”；打鐵還需自身硬，特別是生物醫學這種“純技術活”。

　　以Intellia Therapeutics為例，它的成功大致可歸結為四個原因：

　　首先是扎實的學術研究：Intellia Therapeutics的聯合創始人之一為加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna教授。Doudna教授領導的科研小組在2012年于國際頂尖學術期刊Science上發表了CRISPR/Cas9技術。Doudna教授因此被認為是該領域的奠基人和領軍人物、諾貝爾獎的有力競爭者。

　　其次是出色的領導團隊：Intellia Therapeutics的CEO為Nessan Birmingham博士。Nessan先后創立了多家生物技術公司，并在多個生物醫療投資基金擔任合伙人，他在學術、投資、創業等領域的經驗和人脈為Intellia Therapeutics的迅速發展提供了巨大的助力。CMO John Leonard曾任Abbott的研發總監。

　　第三是慎選投資人：自創立之初，Intellia Therapeutics就對投資人“精挑細選”，只有那些認同公司理念并愿意長期與公司風雨同舟的投資人才被接納。Intellia Therapeutics的投資人包含了Fidelity、OrbiMed等知名風險投資機構，也有諾華等產業資本。這樣的投資人組合使得即便現在生物醫藥IPO市場比較蕭條，Intellia Therapeutics仍然可以讓市場對其充滿信心、順利IPO。

　　最后是善用產業資本：Intellia Therapeutics從成立起就和諾華建立了廣泛的合作。諾華領投了Intellia Therapeutics的A輪。除了從諾華獲得5000萬美元的資本注入，Intellia Therapeutics也通過與諾華的技術合作獲得了大量的ZL授權，例如用于投遞的lipid nanoparticles技術、體外血液干細胞培植技術等。此外，Intellia Therapeutics通過與Regeneron的合作獲得了5000萬美元的股權投資、7500萬美元的技術ZL費以及可達3.2億美元的產品研發費用。這些與藥企巨頭的合作不僅僅是帶來了充足的資本和重要的技術合作，也為二級市場打了一劑強心針，為日后的IPO提早做好了布局。

　　說到CRISPR/Cas9就不能不提有關其知識產權歸屬的爭議。相關的法律訴訟仍然在進行中，其中的誰是誰非現在還不好下斷言。高科技領域的知識產權歸屬從來不是一個黑白分明的事情。IT行業中蘋果、三星等互相指責對方侵犯其知識產權。同樣的，在生物技術領域重要的知識產權的歸屬也一直伴隨著爭議。例如，為了獲得EPO（一種治療貧血的藥物）的所有權，Amgen和Genetics Institute在1980年代末對簿公堂，爭奪重組蛋白表達（recombinant protein expression）相關的知識產權。1989年波士頓聯邦地方法院判決雙方都享有該項ZL而且都侵犯了對方的知識產權；1991年聯邦第一上訴法院卻推翻了波士頓聯邦地方法院的判決，將該知識產權授予了Amagen。同樣的，MedImmune和Genetech也曾為了單抗（monoclonal antibody）相關知識產權打了多年官司。

　　生物技術早期投資的三要素

　　從CRISPR/Cas9，特別是Intellia Therapeutics的成功案例，我們可以總結出生物技術（早期）項目投資的三個特點：

　　1.學術積累：生物醫學技術極為復雜，加上學術研究本身存在的一些主客觀問題，使得行業中的項目技術魚龍混雜，沒有在學術界經過多年嚴格的科研訓練是很難看出其中的貓膩。而且，也只有對學術研究最前沿有個全面的掌握才能準確的判斷出下一個“風口”在哪兒，否則只能拾人牙慧。

　　2.管理團隊：不同于IT項目，生物技術項目經常是先有技術、后有公司、最后才有CEO。因此，如何找到一個有經驗的CEO是項目成敗的關鍵。

　　3.投資人：從第一輪融資的時候就要為日后的IPO/并購鋪路。應選擇那些不僅能出錢、還能出力，資源互補，愿意長期持有的投資人。并應在適當時機引入產業資本，這對IPO的成功有非常大的幫助。