阿爾茨海默病（AD）的標志是AD患者腦中存在淀粉樣蛋白斑。淀粉樣斑塊的主要成分是源自淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的β-淀粉樣肽（Aβ）。I型跨膜蛋白APP首先被α-或β-分泌酶切割，分別產生83或99個殘基的跨膜片段（APP-C83或APP-C99）。然后APP-C99通過其內肽酶活性被γ-分泌酶切割，產生48-殘基肽Aβ48或49-殘基肽Aβ49。隨后通過γ-分泌酶的羧基末端肽酶活性切割Aβ49導致產生Aβ46，Aβ43和Aβ40的產生。類似地，Aβ48的切割產生Aβ45，Aβ42和Aβ38。其中，Aβ42和Aβ43特別容易聚集并形成淀粉樣蛋白斑。除APP外，Notch受體也是α-和γ-分泌酶的底物。在α-分泌酶切割后，所得的跨膜Notch片段被γ-分泌酶切割以產生細胞內信號傳導結構域。
人γ-分泌酶包含四個亞基：早老蛋白（PS），PEN-2，APH-1和nicastrin。作為γ-分泌酶的催化亞基，早老素是具有兩個催化Asp殘基的天冬氨酰蛋白酶，并且具有兩種同種型PS1和PS2。在γ-分泌酶組裝期間，PS1經歷自身蛋白水解以產生氨基末端片段（NTF）和羧基末端片段（CTF）。PEN-2是γ-分泌酶成熟所必需的;
APH-1穩定復合物和nicastrin被認為在底物結合中發揮作用。已經在PS1中鑒定了200多種AD相關突變，其中大多數導致Aβ42/Aβ40比率升高。
普遍存在的淀粉樣蛋白假說假定淀粉樣蛋白寡聚體直接促成AD的發展，使γ-分泌酶的抑制成為AD治療的潛在治療策略。不幸的是，也許是因為它們也抑制Notch切割，γ-分泌酶抑制劑會引起嚴重的副作用，而對AD患者沒有任何明顯的臨床益處。在這里，施一公報告人類γ-分泌酶與跨膜APP片段的復合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，分辨率達到2.6?。PS1和底物之間的β-折疊對于γ-分泌酶的蛋白水解活性是必需的。該結構與γ-分泌酶 - Notch復合物的結構比較揭示了可用于開發底物特異性抑制劑的不同特征。
與淀粉樣蛋白前體蛋白結合的人γ-分泌酶的結構為γ-分泌酶連續底物切割的螺旋解旋模型提供了強有力的支持。更重要的是，該結構允許通過γ-分泌酶比較APP和Notch識別以及AD相關突變的合理化。因此，該結構用作發現γ-分泌酶的底物特異性抑制劑和理解γ-分泌酶的生物學功能以及AD的疾病機制的重要框架。