1 病例簡介
病例 1，孕婦， 36 歲， G4P2，來曲唑促排卵后受孕。孕 23 周超聲示:胎兒較孕周大1 周，羊水指數19cm。孕24 周糖篩 未見明顯異常。孕 25 周超聲示:胎兒較孕周大 1 周，羊水指 數 18cm。孕 30 周超聲示: 胎兒較孕周大 1 周，羊水指數 17cm;空腹血糖4．58mmol/L。孕38 周超聲示:胎兒雙頂徑9． 6cm，頭圍 33．19cm，腹圍 35．17cm，股骨徑 7．16cm，羊水指數 17．3cm。超聲監測:胎兒舌頭持續外露于口外。孕 38+3周經 陰分娩，新生兒出生體重 3650kg，身長 51cm，臍帶過長( 約105cm) ，臍帶扭轉 25 圈，帆狀胎盤，出生后舌含于嘴唇之間， 舌體肥大。查體: 眉心、雙側上眼瞼見火焰斑，雙耳見小線 折，腹部稍膨隆，觸診尚軟，哭鬧時臍突出，可自行回納，四肢 無明顯異常，見圖 1。新生兒超聲示:肝膽脾胰、右腎、膀胱未 見明顯異常，左側腎盂分離 0．46cm，臍部血流信號稍豐富，腹 腔內未見明顯異常團塊。心臟彩超示:卵圓孔未閉。疑診貝 克威 思-威 德 曼 綜 合 征 ( Beckwith-Wiedemann syndrome， BWS) ，嬰兒外周血送查基因:( MS－MLPA) 檢測發現受檢者 染色體 11P15．5 印跡區域 KCNQ10T1 甲基化減低。
圖 1 患兒圖片 A:巨舌; B:臍疝; C:耳垂線折
病例 2，孕婦， 26 歲， G1P0，自然受孕，雙胎妊娠。孕 12 周超聲示:雙胎其中之一胎兒臍彭出，行唐氏篩查、糖篩及胎 兒羊水穿刺、基因芯片檢測均未見明顯異常。孕 32 周超聲 示:( 1) 羊水過多，一胎兒臍仍膨出( 膨出物為腸管及部分肝 膽囊可能) ;( 2) 雙腎增大、回聲稍增強;肝臟增大，繼續妊娠。 患者于孕 34 周胎膜早破行剖宮產娩出兩女嬰，身長分別為 45cm、 49cm( 患兒) ，體重分別為 1．8kg( 健兒) 、 3．05kg( 患 兒) 。患兒 1min Apgar 評分 8 分， 10min Apgar 評分 9 分，患 兒臍膨出約 7cm×6cm×5cm，舌體大，伴呼吸困難，腹部膨隆、 四肢未見明顯異常。新生兒診斷: BWS 綜合征; 先天性臍膨 出;先天性腸旋轉不良;新生兒肺透明膜變( Ⅳ級) ;新生兒肺 炎;新生兒低血糖癥; 新生兒心肌損害; 新生兒膽汁淤積癥; 肝囊腫;新生兒混合性酸中毒。取患兒外周靜脈血提取基因 組 DNA，應用 MS-MLPA 技術進行 11p15．5 區域 BWS 相關印 跡基因檢測，結果顯示印跡中心2 區( IC2) KCNQ1OT1 甲基 化位點丟失確診為 BWS。產后行臍疝修補術，因出生后嬰兒 舌體肥大、呼吸急促、持續低氧，于出生后 2 個月行舌體部分 切除+舌根射頻消融術，術后患兒因肺部感染夭折。
病例 3，孕婦， 27 歲， G3P1，自然受孕。孕 28 周發現 胎兒較孕周大伴羊水過多，超聲未發現明顯畸形。孕 36 周超聲提示: 胎兒較孕周大，胎兒腹部臟器肥大，羊水指 數 25．7cm，胎兒舌呈持續外露于口外，考慮 BWS 綜合征 可能。患者于孕 38 周剖宮產娩出一男嬰，身長 52cm，體 重 4．2kg，臍帶過長，胎盤約為正常的2 倍大， 1min、 10min Apgar 評分均為 10 分，嬰兒舌體大，含于嘴唇之間。查 體: 雙耳見小線折，舌體外露，心肺聽診未見明顯異常，腹 部稍膨隆，觸診尚軟，四肢無明顯異常; 新生兒超聲提示: 肝膽脾胰、膀胱未見明顯異常，雙腎體積明顯增大，右腎 7．3cm×4．3cm×4．1cm，左腎 7．5cm×3．9cm×2．8cm，腹腔內 未見明顯異常團塊。心臟彩超提示: 卵圓孔未閉; 疑診 BWS 綜合征，抽取嬰兒外周血送查基因: ( MS-MLPA) 檢 測發現受檢者染色體11P15．5 印跡區域 IC1 為高甲基化， IC2 為低甲基化，提示存在父源單親二體性。出生后胎兒 正常喂養，生長發育較快，患兒于生后 7 個月行舌體“V” 型切除術，術后定期隨訪腹部超聲及血 AFP、 NSE，未發現 明顯異常。目前患兒 16 個月，能發音“爸爸”、“媽媽”等簡單音節，智力及身體發育未見明顯異常。
2 討 論
2．1 流行病學 BWS 綜合征為重要的基因印跡疾病之一，發病 率約1/1．4萬［1］。BWS 與染色體 11P15．5 印跡區域異常導致的 基因異常表達有關。BWS 綜合征最早由 Beckwith 于 1963 年和 Wiedemann 于 1964 年進行描述并命名， 15%的 BWS 是家族性， 85%為散發性，沒有種族、性別差異，早期國外報道其死亡率高達 20%，隨著醫療水平的提高，目前死亡率已明顯降低。
2．2 臨床表現及診斷 主要臨床特征為巨舌、巨體、臍疝、腹壁 缺損、臍疝、腹部臟器腫大、新生兒低血糖、耳垂線折、耳輪后凹 陷、火焰斑、偏側肥大、胚胎性腫瘤、羊水過多等。( 1) 臨床診斷: 巨舌、腹壁缺損、宮內和出生后過度生長;( 2) 分子診斷:一般采 用甲基化特異性多重鏈接探針擴增技術( MS-MLPA)檢測。
2．3 基因分型 通過分子學診斷，基因共分為5 型:IC1 母方甲 基化獲得( IC1-GoM) 5%;IC2母方甲基化丟失( IC2-LoM) 50%;父 方11p15．5 UPD 20%;母方CDKN1C的雜合致病突變5%;11p15．5 重復(父方)，易位或倒位(母方) 1%。
2．4 產前診斷 BWS 難于在產前得到確診，偶有孕早、中期可 檢測到臍膨出，通常較小或無內容物的臍疝，胎兒和胎盤偏大。 孕28周以后一般可診斷 BWS，巨舌主要表現為舌頭伸出狀態， 這個時期可檢測內臟腫大，如肝、 胰、腎臟和脾腫大。產前遺傳 學檢測需于孕13～14周后進行，保證胚胎的甲基化程度完全( 否 則有假陽性可能) 。如孕晚期疑似 BWS，需行甲基化檢測，衛星 分析和CDKN1C基因測序同時進行，減少報告時間。報告可能 獲得假陰性結果，主要是 BWS 存在組織嵌合體的情況。病例2 孕期行羊水穿刺及基因芯片篩查，但未采用甲基化特異性多重 鏈接探針擴增技術( MS-MLPA)檢測，故未檢測出異常。
2．5 治療 主要采用對癥處理:( 1) 巨舌的發病率占 97%［2］， 60%～70%的巨舌需手術治療，最佳手術時間為6 個月～1 周 歲［3］。如巨舌引起急性或慢性的上呼吸道堵塞，特別是睡眠窒 息，需更早干預。( 2)低血糖:采用靜脈葡萄糖滴注、藥物處理或 給予飲食，一般低血糖是暫時的，但某些情況下延續到幼兒期， 嚴重情況下需手術治療(切除部分或全部胰腺);( 3)偏側發育過 度:一般在2歲前發生，由于BWS 患者通常骨骼成熟早，需盡早 治療;( 4)臍疝:可手術修補;( 5) 腫瘤:需定期監測和隨訪，盡量 做到早發現、早治療。 綜上所述，目前 BWS 綜合征罕見，大部分于出生后確診。 產前診斷可結合生化、影像及遺傳學基因篩查。大部分BWS 綜 合征患兒屬輕癥，預后良好［3］。對于較嚴重者，若能在產前確 診，可考慮終止妊娠。若孕中晚期無明顯誘因出現臍膨出、巨大 胎兒、羊水過多，晚期超聲監測舌體持續外露、腹部臟器肥大， 需 考慮BWS 綜合征可能，并及時取羊水或臍帶血通過( MS-MLPA)檢測，產前診斷需產科、遺傳、兒科及新生兒科多學科會診。
參考文獻略。