1874年，意大利外科醫生Francesco Durante用顯微鏡觀察到惡性腫瘤細胞和癌癥起源的胚胎細胞之間具有相似之處。一個多世紀后，Salk研究所的科學家們發現了這種相似之處的原因：人類基底細胞樣乳腺癌細胞與胚胎乳腺干細胞具有相同的特征，后者是哺乳動物乳腺中所有細胞類型的祖細胞。
乳腺癌細胞早在胎兒細胞期就已“埋下伏筆”
Pictured is mammary tissue of a developing mouse embryo at day 18, with cells that express both luminal protein (red) and basal protein (green). Cells in breast cancer often show this embryonic characteristic of expressing both proteins.Credit: Salk Institute
這一結論發表在2018年8月7日的《Cell Reports》雜志上，題為“Single-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development”。
乳腺癌細胞早在胎兒細胞期就已“埋下伏筆”
“Durante很有先見之明，”該研究的資深作者Geoffrey Wahl教授說，“他預見了胚胎細胞與惡性腫瘤細胞之間的聯系，休眠的癌細胞可能會被“持續刺激”喚醒，我們現在將其視為炎癥。我們可以利用工作中獲得的見解來制定更好的診斷和治療策略。”
例如，人類乳腺癌與早期胚胎乳腺干細胞有一些特殊的代謝特征，這可能作為治療的目標。此外，在胚胎細胞中特異性表達的蛋白質也可以用于開發新的診斷試劑或免疫治療工具。
乳腺癌細胞早在胎兒細胞期就已“埋下伏筆”
A quote from Italian surgeon Francesco Durante, who in 1874 was struck by the similarities between cells in the most malignant cancers and the embryonic cells of the organ in which the cancer originated.Credit: Salk Institute
癌癥被稱為“發展的諷刺漫畫”，為了他們自己的反常目的，重新演繹了胚胎干細胞狀態的特征。Wahl和他的研究小組，連同猶他大學Huntsman癌癥研究所的研究員Benjamin Spike，使用先進技術繪成基因圖譜表達乳腺細胞從早期發育直到成年的過程。他們用這種“單細胞轉錄組圖譜”比較人類乳腺癌中表達的基因，從而理解乳腺干細胞如何在早期發育過程中產生，以及如何轉化為構成成熟腺體的兩種不同類型的細胞。
“人們一直對腫瘤中罕見的細胞如何促進腫瘤生長和抵抗治療具有濃厚的興趣，”該論文的共同作者、猶他大學腫瘤科學助理教授Spike說，“但這些促腫瘤生長細胞的分子機制似乎被干細胞和祖細胞所吸收和破壞，且后者在發育過程中利用這些機制來構建正常組織。”我們的研究提供了一個基因圖譜，可以測試它們作為治療靶點的潛力。”
“這項研究顯示了細胞能夠進入干細胞的多樣性方法，其特征是可塑性或發育的靈活性，”第一作者，Wahl實驗室的助理研究員Rajshekhar Giraddi補充道，“癌細胞可能通過多種策略獲得可塑性。”
這種發育的可塑性解釋了單個腫瘤內的細胞彼此之間為何如此不同，并可能成為惡性癌細胞對大多數療法產生耐藥性的基礎。通過對不同細胞狀態遺傳特征的了解，實驗室目前正在開發新的方法來研究將成人細胞重新編輯到與癌癥相關的狀態。
“如果能弄清楚如何阻止癌細胞重新編輯，并使其在發育過程中變得具有可塑性（這種可塑性可能會阻礙治療癌癥的“靈丹妙藥”的開發），那將是一件很好的事情。當然，癌癥是適應性疾病，需要從多個方面攻擊它們。”Wahl總結。