乳腺癌新藥！三線治療HER2陽性轉移性乳腺癌

　　Puma Biotechnology是一家專注于開發和商業化創新產品以加強癌癥護理的生物制藥公司。近日，該公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了一份補充新藥申請（sNDA），尋求批準靶向抗癌藥Nerlynx（neratinib）聯合卡培他濱（capecitabine）用于既往已接受2種或2種以上HER2靶向療法治療失敗（三線疾病）的HER2陽性轉移性乳腺癌患者。

　　Nerlynx（neratinib）是一種口服、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能有效抑制ErbB1和ErbB2，其作用機制與羅氏赫賽汀（曲妥珠單抗）及乳腺癌新藥Perjeta（帕妥珠單抗）不同，后2者為單克隆抗體藥物，靶向于HER2陽性癌細胞表面的HER2受體。

　　在美國，Nerlynx于2017年7月獲得FDA批準用于HER2陽性早期乳腺癌成人患者的延長輔助治療，該藥是首個獲批用于這一類型乳腺癌的延長輔助療法，適用于既往已接受赫賽汀（Herceptin，曲妥珠單抗）輔助治療的HER2陽性早期乳腺癌患者的延長輔助治療。在歐洲，Nerlynx于2018年9月獲歐盟委員會（EC）批準，用于激素受體陽性、HER2陽性早期乳腺癌患者延長輔助治療。

　　此次sNDA提交，基于III期NALA試驗的結果。該研究在三線HER2陽性轉移性乳腺癌患者中開展，將neratinib+卡培他濱組合方案與Tykerb（lapatinib，拉帕替尼）+卡培他濱組合方案進行了對比。研究中，621例患者以1:1的比例隨機分配至2個方案組。該研究在北美、歐洲、亞太和南美洲開展，共同主要終點是中心確定的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。將檢驗水準(α)的1%分配給PFS，4%分配給OS。如果2個共同主要終點中的任何一個是陽性的，那么這項研究被認為是陽性。Puma公司與美國食品和藥物管理局（FDA）通過特別協議評估（SPA）程序對該項III期研究的設計達成了一致，歐洲藥品管理局（EMA）針對該項III期臨床研究的設計以及所采用的終點也提供了與FDA一致的后續科學建議（SA）。

　　中心審查確認的主要終點分析顯示，與lapatinib+卡培他濱治療組相比，neratinib+卡培他濱治療組疾病無進展生存期（PFS）表現出統計學意義的顯著改善（平均PFS：8.8個月 vs 6.6個月，HR=0.76，p=0.0059）。總生存期（OS）方面，與lapatinib+卡培他濱治療組相比，neratinib+卡培他濱治療組表現出改善，但未達到統計學顯著差異（中位OS：24.0個月 vs 22.2個月HR=0.88，p=0.21）。

　　次要終點方面，有癥狀中樞神經系統疾病（腦轉移）干預時間方面，與lapatinib+卡培他濱治療組相比，neratinib+卡培他濱治療組表現出改善：54個月時中樞神經系統介入治療的總累計發生率（22.8% vs 29.2%，描述性p=0.043）。此外，在緩解持續時間（DOR）方面，與lapatinib+卡培他濱治療組相比，neratinib+卡培他濱治療組更長（中位DOR：8.54個月 vs 5.55個月，HR=0.495，描述性p=0.0004）。

　　研究中，2個組治療出現的不良事件（TEAE）相似：TEAE導致的停藥率，neratinib低于lapatinib（10.9% vs 14.5%）；neratinib治療組3級腹瀉發生率高于lapatinib治療組（24.4% vs 12.5%），但2組因腹瀉停藥情況相似（2.6% vs 2.3%）。