臨床研究對免疫細胞治療的指導作用

臨床醫生對免疫細胞治療領域的發展起到重要作用，他們可以憑借其在生理、病理以及醫療技術方面的專業知識，從多個方面對免疫細胞治療的臨床應用加以指導，有效推動免疫細胞治療領域甚至整個醫藥行業的發展。

文/張  鋒

從免疫細胞治療的發展歷史來看，免疫細胞治療并不是新興事物，早在20世紀90年代初就出現了細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）療法以及第一代嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。然而，免疫細胞治療作為真正的商業化藥品進入市場，則是近幾年的突破，尤其是2017年兩款CAR-T產品（諾華的Kymriah和吉利德旗下凱特制藥的Yescarta）的相繼上市，在水波不興的細胞治療領域掀起了漣漪并持續延展，使之成為當今生物制藥領域極為矚目的“炸子雞”。這一進程凝結了學術界在基礎科學上的新發現和應用上的新設計、工業界在藥品開發和工業化生產方面的摸索，也體現了醫療單位在臨床應用方面做出的探索和努力。現有的免疫細胞療法在血液腫瘤領域的成功案例為醫藥單位與工業界合作提供了較為成熟的示范。然而，隨著免疫細胞療法的進一步優化以及向具有重大挑戰的實體瘤領域進軍步伐的加快，醫療單位與工業界、學術界之間的合作顯得更為重要。醫療單位可以在以下幾個方面與藥物研發機構緊密合作，為整個免疫細胞治療領域的發展提供更多的信息和動力。

首先，免疫細胞治療產品需要在免疫細胞表面“武裝”上靶向腫瘤細胞抗原的抗體片段，因此，在免疫細胞治療（也包括抗體相關類產品）領域，為了降低脫靶效應以及中靶脫瘤毒性，研究人員必須對抗原靶點在腫瘤組織內的特異性表達以及抗體序列對腫瘤靶點的特異性識別進行嚴格把關。這就需要醫院提供大量相關組織樣本進行多種檢測，如組織切片的免疫染色檢測、組織蛋白裂解物檢測等。只有積累了大量靶點特性的數據，才可以為整個醫藥行業提供可靠的可開發靶點。同樣，對篩選出的候選抗體，研究人員需要在多水平（如正常組織和腫瘤組織切片）上證明其對腫瘤靶點的特異性，從而降低其對正常組織的脫靶毒性，提高安全性。

其次，醫療中心作為臨床技術應用中心，醫療人員可以憑借其在生理、病理以及醫療技術方面的專業知識，從多個方面對細胞治療的臨床應用加以指導，其中包括細胞治療藥物的使用方式以及治療期間的臨床管理。在使用方式方面，一般細胞治療藥物采用靜脈注射給藥。但是，針對不同的適應證及其特性（如原發或轉移性腫瘤），醫生可以建議其他給藥方式，如顱內注射、腹腔注射、瘤內注射等，這或許可以提高藥物的有效性和安全性。免疫細胞治療可能涉及多種不良反應，尤其是較為嚴重的細胞因子釋放綜合征和神經毒性。這些不良反應的管理都需要臨床醫生的密切觀察和妥當處理，為安全用藥提供指導。這些臨床觀察和管理方式，也可以反過來促使制藥公司設計出更安全的細胞治療產品。

再次，在免疫細胞治療產品的臨床應用期間，臨床醫生也需要使用多種輔助檢測手段對患者的臨床表現進行評估。隨著技術的進步，各種檢測手段也在不斷更新換代。一些自動化、智能化儀器不斷被開發出來，可以實現對臨床樣本多項指標的快速準確檢測，如檢測細胞治療藥物臨床應用過程中血清細胞因子的含量。在對殘留病灶的檢測方面，除了傳統的流式細胞術或者定量聚合酶鏈式反應等檢測方法以外，近年來，高通量測序的方法在檢測微小殘留病變（MRD）方面可以達到更高的精確度和靈敏度。這些新技術、新方法的應用需要利用臨床樣本對方法本身的可靠性進行驗證。此外，對檢測指標與臨床表現之間的關系，也需要通過精密的設計進行臨床驗證，如白介素6與細胞因子釋放綜合征之間的聯系，從而發揮這些指標的臨床價值，為臨床評估和預測以及干預手段的選擇提供依據。

最后，在免疫細胞治療期間及其后續的隨訪中，臨床醫生可以與制藥公司密切合作，進行轉化醫學方面的研究。近年來，一些頗有啟發性的研究結果相繼出現。例如，接受抗CD19的CAR-T治療后，研究人員對患者體內的CAR-T克隆進行動力學分析，結果顯示在細胞治療產品輸注后，有部分具有特定T細胞受體或表型的克隆得到富集，并且可能與患者的臨床結果具有相關性。此外，病毒載體整合位點的分析結果也顯示，某些整合位點的細胞克隆具有生長優勢，并可能使患者獲益。在病毒載體位點整合方面，最引人注目的當屬《自然》（Nature）上報道的1名慢性淋巴白血病患者在長達4.2年隨訪期后仍保持無癌生存，且患者體內的CAR-T中有94%的細胞為慢病毒載體整合在tet2位點的克隆。研究人員對tet2進行研究發現，該基因缺失可以促進記憶性T細胞的形成。因此，這些研究或許可以指導科學家對CAR-T進行進一步改造，如對tet2進行基因編輯來促進CAR-T形成記憶表型，提高持久的抗腫瘤活性。

在隨訪過程中，若患者出現癌癥復發現象，研究人員可以對其原因進行深度分析以指導產品開發。例如，在CAR-T方面，研究人員可以對其藥代動力學及表型進行相關研究。在腫瘤細胞方面，研究人員可以對腫瘤抗原進行相關研究。腫瘤抗原的丟失是比較常見的癌癥復發的誘因，其分子機制包括抗原基因剪接異常、移碼、刪除、突變等。也有醫生對癌癥復發的患者進行分析發現，患者的腫瘤細胞由急性淋巴白血病轉變成急性髓系白血病，一方面造成原有抗原丟失，使得CAR-T無法起作用，另一方面也形成了新的腫瘤細胞類型及其相應的（新）抗原，加大了治療的難度。這就需要通過對CAR-T產品進行改造，或者聯合用藥，來調動免疫系統對抗原丟失的腫瘤細胞或具有新抗原的腫瘤細胞進行殺傷，從而防止復發。此外，研究人員對1名CAR-T治療失敗的患者進行分析，發現其體外存在被病毒載體修飾的腫瘤B細胞，造成腫瘤細胞意外增殖和腫瘤擴散，并且因為抗原隱藏而無法被CAR-T識別和殺傷。為了降低此風險，研究人員可以在工藝開發時添加T細胞分離（如用磁珠篩選的方式）的步驟，從而去除生產原料中的B細胞和相應的循環腫瘤細胞，防止出現抗原隱藏和腫瘤復發的情況。

總之，從靶點發現和抗體功能驗證，到細胞治療產品臨床應用的管理，再到轉化醫學研究對藥物設計的反哺，免疫細胞治療領域的發展離不開臨床醫生的支持。這些工作都將為免疫細胞治療領域發揮建設性指導作用，有效推動該領域甚至整個醫藥行業的發展。

張鋒，復星凱特生物科技有限公司首席科學家，曾從事腫瘤表觀遺傳學研究，并擁有10年以上細胞治療和基因治療研究經驗。