臨床病理性循環物類風濕因子能夠引起凝血疾患的錯誤診斷
病歷概述
一患風濕性關節炎76歲、老年男性、發燒、寒戰、出汗和咳嗽二周。
查體表現為：體溫102.9F、呼吸頻率30次/分、脈搏119次/分。BP：116/64。肺部檢查表明雙肺羅音。腹部檢查無明顯異常。白細胞和血小板計數均在正常范圍。血紅蛋白水平偏低為12.6g/dl（參考值范圍14.0-18.0）。痰培養為熒光假單胞和惡臭假單胞菌。血培養厭氧和需氧為陰性。胸透顯示雙肺滲潤。病人入院后予抗熒光假單胞菌的抗菌素治療。
入院后七天，出現上下消化道出血。病人血小板計數、PT、APTT和纖維蛋白原水平正常。乳膠半定量法檢測D-二聚體明顯增高為4.0-8.0ug/ml（參考值為< 0.5 ug/ml）。胃鏡和結腸鏡檢查：小的胃粘膜糜爛和降結腸多處動靜脈的結構異常。這些結果加上消化道解剖結構異常導致懷疑DIC。
消化道出血自發停止。D-Dimer水平（每天測量）持續升高，范圍從2.0~>8.0ug/ml。，由于其他凝固實驗結果正常（血小板計數、纖維蛋白原、PT和APTT），但出血問題的解決沒有伴隨D-Dimer水平的降低，考慮到病人的風濕性關節炎病史,故認為這種升高可能是由類風濕因子引起的。
首先通過直接測量病人的類風濕因子水平，然后加入減少劑（dithiothreitol）到病人的血漿并且再次測量D-Dimer水平探索此可能性。結果表明類風濕因子確實升高達640IU/ml（參考值<20），加入減少劑后測量D-Dimer的結果為<0.5ug/ml，那么證實初始時D-Dimer的增高僅是由類風濕因子引起的。病人出院時愈后良好。
臨床背景：
DIC綜合癥是由許多臨床病癥引起的，它會造成凝固和纖溶系統變得異常活躍，如果止血的相關機制不能補償過高的活性，出血、血栓或二者均可出現。實驗室的檢測對DIC進行診斷的作用已得到認可，下列的實驗按診斷的可靠性由高到低排列。
1. 凝血酶片段 F1+2水平
2. D-Dimer水平
3. 抗凝血酶水平
4. 纖維蛋白肽A
5. 血小板因子4
6. 纖維蛋白降解產物
7. 血小板計數
8. 魚精蛋白硫化稀釋試驗
9. 凝血酶時間
10. 纖維蛋白原
11. PT
12. APTT
13. 蛇毒凝血酶時間
D-Dimer是FDP的一種形式，為已存的纖溶酶裂解活化XIII因子作用下纖維蛋白膠聯體而成。上面圖示表明纖維蛋白原和纖維蛋白有三個亞單位，中間的E亞單位和兩個末端的D亞單位，活化XIII因子是谷氨酰轉氨酶，在D亞單位處膠聯兩個纖維蛋白分子。在纖溶過程中纖溶酶在D-E連接處裂解纖維蛋白，產生D亞單位膠聯體混合物（D-Dimer），同時有游離的E和游離的D亞單位。
對于DIC的診斷，D-Dimer檢測的敏感性和特異性分別為94%和80%。因其檢測非常敏感，當對DIC的懷疑性比較低的時候，陰性結果有助于排除DIC。D-Dimer檢測因其特異性相對較低，故僅作為DIC驗證檢測。在許多情況下，例如：深靜脈血栓、肺栓塞、動脈血栓、肝病、外科手術、創傷和膿毒血癥，都可能引起D-Dimer的升高。
在臨床實驗室可得到許多測量D-Dimer的方法。它包括乳膠凝聚法、全血凝聚法和酶聯免疫法。因為凝聚法20分鐘可獲得檢測結果，所以是最常使用的。
一些凝集方法的主要限制是來自類風濕因子，一種連接于IgG抗體的干擾，類風濕因子有一同型的IgM直接連在IgG分子的Fe端。由于其五聚體結構，IgM類風濕因子能夠聚集乳膠凝聚的D-Dimer 和FDP檢測中的IgG包被的顆粒，引起假陽性的結果。目前在市場上D-Dimer 和FDP檢測對類風濕因子干擾的敏感性在表一中表明。
表 1. 商品 D-Dimer 和 FDP 凝集檢測盒對于 RF 干擾的敏感性
生產者（分銷商） 產品名 RF 的干擾
Agen Biomedical, Australia (American Diagnostica , Greenwich,CT) | Dimex Latex Kit | 無 |
SimpliRED D-Dimer | 無 | |
Biopool Internation ,Ventura,CA | Minutex D-Dimer | 無 |
Dade Behring ,Deerfield ,IL | Dimer Test Laxtex Assay | 無 |
FDP Detection Set | 有 | |
Diagnostica Stago,France (American Bioproducts ,Parsippany ,NJ) | D-DI Test | 有 |
FDP Plasma | 有 | |
Organon Teknika ,Durham ,NC | MDA D-Dimer | 有 |
Fibinosticon D-Dimer kit | 有 | |
Sigma Diagmostics, St Louis ,MO | AccuClot D-Dimer | 無 |
兩種多克隆和單克隆因子與這些假陽性的凝集反應有關，多克隆因子產生于各種風濕性和非風濕性條件。（表二）
表二：多克隆類風濕因子的產生造成凝集反應的假陽性
類風濕因素 | 非類風濕因素 |
風濕性關節炎 | > 70 歲 |
硬皮病 | 感染 |
結節病 | |
硅肺 | |
冷球蛋白血癥 | 石棉肺 |
舍格林綜合癥 | 克隆癌 |
系統性紅斑狼 | 初級膽囊硬變 |
混合粘連組織病 | 間質性肺纖維化 |
單克隆類風濕因子產生于瘤樣淋巴組織增生和血漿細胞惡液質。單克隆因子干擾乳膠FDP的凝集檢測，已經在惡性淋巴和幼淋巴細胞白血病中報導。
實驗室的作用：
在檢測程序的使用中，最簡單的方法是使用無類風濕因子干擾的D-Dimer試劑，下面是已證實不受干擾的生產廠家，可通過查閱期刊的報導或閱覽本章。 （見表一）
如果實驗室使用類風濕因子敏感試劑盒，原則和程序上必須評價由類風濕因子引起D-Dimer結果升高的可能性。
實驗室在下列情況應懷疑干擾物的存在：
（1）病人有類產生風濕因子可能性的病史或與類風濕因子產生有關的疾病；
（2）臨床醫生根據其他的臨床試驗數據開始懷疑DIC，在這些情況下，實驗室能夠通過直接測量類風濕因子的水平監測干擾物的存在，若結果正常排除干擾物的可能，升高的結果可懷疑類風濕因子引起的D-Dimer結果陽性。
當實驗室懷疑D-Dimer升高與類風濕因子有關時，下一步則用病人血漿與6.5mmol/L減少因子在室溫下共同孵育達90分鐘后再重復檢測D-Dimer。減少劑會中斷IgM五聚體分子二硫化物的連接，這樣破壞凝集的活性。如果重復檢測的結果D-Dimer為陰性，那么可以確認類風濕因子存在的數量足以干擾D-Dimer的測量。如果，重復檢測的結果顯示為低水平的D-Dimer不能稱為陰性，那么，干擾物僅是部分原因，D-Dimer水平確實升高。一項研究表明14%的帶有類風濕因子的病人伴有FDP水平增高，甚至在其血漿標本加入減少劑以后。
結論：
類風濕引起的一些D-Dimer檢測的假陽性結果，能夠導致DIC的錯誤診斷和不當的治療。為了避免這種情況，實驗室應該使用不受類風濕因子影響的D-Dimer結果，或制定政策和程序評價類風濕因子的干擾。實驗室可通過直接測量血漿中類風濕因子的水平對其進行監測，如果結果顯示類風濕因子的水平在較高的濃度，足夠引起D-Dimer結果的假陽性，那么這種巨大的干擾可通過加入減少劑到血漿標本，重新檢測D-Dimer并與初次的結果進行比較確認。