中科院團隊發現抑制高毒力超級細菌感染致病的非編碼RNA

　　近日，中國科學院上海免疫與感染研究所晁彥杰研究組在《自然-通訊》（Nature Communications）上發表了題為RNA interactome of hypervirulent Klebsiella pneumoniae reveals a small RNA inhibitor of capsular mucoviscosity and virulence的研究論文。該研究聚焦于高毒力高耐藥超級細菌的致病機制，利用自主研發的微生物活細胞RNA-RNA互作組研究技術，揭示了高毒力肺炎克雷伯菌的非編碼RNA調控網絡圖譜，發現了非編碼小RNA通過靶向一個新型毒力因子從而有效抑制超級細菌感染與疾病發生。

　　高毒力肺炎克雷伯菌可在健康人體中引起嚴重感染，導致肺炎、肝膿腫、腦膜炎、膿毒癥等疾病。這種新型超級肺炎細菌致病機制不明，并缺乏明確的蛋白質毒力因子。研究發現，高毒力肺炎克雷伯菌的關鍵致病因子是細菌表面的高黏性莢膜多糖。高黏性莢膜多糖幫助該菌逃逸宿主免疫系統的識別與清除，實現多組織器官的入侵與復制。因此，研究莢膜多糖如何調控以及高黏性如何產生，是闡明高毒力肺炎克雷伯菌致病機理的關鍵。非編碼小RNA是原核病原微生物中數量最多的一類轉錄后調控因子，通過與靶標mRNA進行直接互作配對，調節靶標mRNA的翻譯或降解過程，在細菌毒力、抗生素耐藥、營養代謝、壓力應激、生物膜合成、群體感應等生物學過程中發揮重要作用。

　　該研究利用一項近期自主開發的微生物活細胞RNA-RNA互作組學研究技術，建立了高毒力肺炎克雷伯菌的RNA-RNA互作網絡，發現了多個非編碼小RNA調控莢膜多糖合成相關基因表達與莢膜黏性的直接證據。

　　該研究基于RNA-RNA互作組數據，通過篩選測試20多個非編碼小RNA發現，ArcZ對莢膜黏性具有最強烈的抑制作用，能夠抑制高毒力肺炎克雷伯菌感染小鼠致病。研究顯示，ArcZ的抑制作用高度保守，不受菌株基因型與莢膜型的影響，在高毒力且高耐藥臨床菌株中有顯著效果。這表明ArcZ是具有臨床治療潛力的強效RNA抑制劑。進一步，研究發現了激活ArcZ轉錄表達的碳源代謝信號與相關轉錄因子CRP，鑒定了ArcZ調控的下游靶標基因mlaA和fbp分別編碼外膜磷脂轉運蛋白MlaA和果糖磷酸酶Fbp，證明了ArcZ利用RNA-RNA堿基互作機制在轉錄后水平抑制mlaA與fbp

　　mRNA的翻譯表達，并揭示了全新的CRP-ArcZ-MlaA高黏性莢膜調控通路。

　　外膜磷脂轉運蛋白MlaA不直接參與莢膜多糖的合成，而該研究進一步闡明了MlaA調控高黏性的分子機制。研究通過對mlaA基因進行敲除、基因組回補、蛋白關鍵位點突變等分析發現，MlaA蛋白及其介導的磷脂轉運活性對莢膜高黏性和致病性至關重要，且是尚未被報道的新型毒力因子。缺失MlaA不僅導致高毒力肺炎克雷伯菌莢膜黏性降低，而且造成細菌毒力下降，喪失感染小鼠的能力。

　　該研究揭示了高毒力超級細菌感染致病的新型毒力機制，發現了靶向抑制該毒力機制的非編碼RNA分子，為開發新型抗感染藥物和超級細菌疫苗提供了新的思路與方向。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）的支持。