兩位華人科學家探尋癌癥早篩解決之道，早篩痛在哪

　　2016年，腫瘤學權威期刊《CA： A Cancer Journal for Clinicians》上刊登了一篇2015年中國癌癥估測數據報告。數據顯示，中國2015年癌癥新發病例429.2萬，死亡人數高達281.4萬。再看世界衛生組織發布的癌癥數據：每年全球大約有1400多萬癌癥新發病例，每年死亡人數約880萬。這樣算下來，我國的癌癥死亡人數占比超過全球1/4，確實是個癌癥大國啊！

　　癌癥之痛：全球的死亡威脅

　　2012年到2016年，美國的癌癥幸存人數增加了100萬，但2016依然約有168.5萬例癌癥新發病例，死亡人數59.6萬。盡管國家不同、地域不同，盡管現代醫學和科學技術已經大大延長了人類壽命，癌癥依舊是全球都在面臨的公共健康威脅。

　　對于某些癌癥，早期診斷和晚期診斷對于病人的生存率影響差別極大。以肝癌為例，如果診斷于早期，五年存活率高達70%，而如果診斷于晚期的話，五年存活率不到5%。所以可以說癌癥早篩是抗擊癌癥關鍵性的第一步。

　　早篩之痛：技術和計算面臨挑戰

　　通過液體活檢開發癌癥早篩的技術最早在美國興起，相比傳統的組織切片檢測，其侵入性和副作用都要小得多——液體活檢技術為癌癥早篩帶來了新的希望。

　　“但目前國內外專注癌癥早期篩查的液體活檢公司都非常少，大多數都集中在中晚期腫瘤檢測以及用藥指導。”美國范德堡大學遺傳研究所的李冰山教授告訴動脈網記者。隨后他向記者解釋，與晚期患者相比，早期患者的血液中來源于癌細胞的DNA含量非常少，絕大多數時候都要低于目前檢測手段的最低標準，無論是技術上還是后期計算上，都非常有挑戰性。

　　“不僅如此，早期腫瘤篩查還需要有大規模的前瞻性患者樣本。”費城Thomas Jefferson 大學Sidney Kimmel癌癥中心的楊虎山教授補充道，“比如剛剛獲得融資的Grail，這兩年就是在做這件事。”癌癥早期篩查必須要在大規模的樣本中進行臨床試驗，以驗證篩查技術的準確性。盡管起步更早，目前國外的癌癥早篩液體活檢公司大部分都處于早期技術開發和資源積累階段，比如Grail、Freenome，以及Guardant Health。

　　切身之痛：遺憾，親人逝去；動力，加快轉化研究

　　兩位教授相識于美國休斯敦的Baylor醫學院，算一算已經認識將近20年了。兩人的研究方向都是基于大規模人群數據，一個側重于癌癥流行病和生物標志物的開發，一個側重于統計遺傳學和二代測序算法開發，疊加起來，正好組成了癌癥早期篩查研究的完美組合。

　　兩人在Baylor醫學院獲得博士學位后，又分別在MD Anderson癌癥中心和密歇根大學的統計遺傳中心完成了博士后的訓練。大約七八年前，兩人各自建立了自己的獨立研究實驗室，并且在實驗室發展的過程中獲得了美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)，國家人類基因組研究所(National Human Genome Research Institute)，和美國癌癥協會(American Cancer Society)等機構的大力資助。

　　自從各自建立實驗室以來，兩人就開始了在肝癌的風險預測和早期篩查方面的合作，并且發表了多篇研究論文。在2012年，楊虎山教授的一位親人因為長時間慢性乙肝感染，不到50歲診斷出肝癌，由于發現得晚，沒有多久這位親人就去世了。楊教授回憶，這件事情對自己的觸動非常大。雖然自己一直在從事肝癌早篩方面的研究，但是卻未能阻止這樣的遺憾發生在親人身上。經過和李冰山教授長談，他們希望盡快轉化出臨床可以用的早篩產品，幫助更多的家庭避免自己的遺憾。通過此前的研究，他們逐漸認識到他們積累的病人資源，發展的技術和算法可以實際用于臨床來幫助乙肝病人篩查肝癌的發生。

　　親人逝去的遺憾，也成為了在臨床轉化研究上的動力。中國有一億左右的乙肝患者，這些患者的肝癌發病率要比普通人高出十幾倍。這種中國的高發癌癥在美國并不多見，而且幾乎沒有有效的針對早篩的產品。現有臨床上的通過甲胎蛋白結合影像學和肝穿刺活檢的方法準確度并不是很高，而且有穿刺侵入性和腫瘤異質性等情況的限制。因此，他們首先把切入點定在了發展非侵入性的液體活檢技術來用于乙肝患者人群中的肝癌的發病預測和早期診斷。

　　早篩癥結：臨床驗證是前提

　　基于多年在腫瘤早篩領域的耕耘，他們認為早期癌癥和晚期癌癥有著極其不同的特征。這也是為什么不少基于晚期癌癥的特征而發展的檢測手段在早期癌癥上并不適用。他們認為現階段最重要的是要去發掘早期癌癥的基因組特征，根據早期癌癥的特點來制定多組學的診斷方案，利用整合模型，使診斷盡可能準確。另外，由于在很多正常人的血液中也有可能會發現非常微量的癌癥相關基因DNA變化的痕跡，所以癌癥早篩的技術一定要經過大規模的臨床樣本驗證，尤其是早期腫瘤甚至腫瘤臨床診斷前的樣本的驗證。否則，即使是再精確的技術，檢測出來的信號也很難有效證明受檢者是否確實有癌癥存在。

　　團隊近期的研究結果是一個基于醫療大數據整合分析的癌癥精準醫療輔助工具iDriver，發布在權威雜志《生物信息學》上。這項技術通過無監督機器學習算法，通過貝葉斯的統計模型，整合來自大量不同類型的癌癥患者多種組學數據，包括基因突變、拷貝數變異、基因表達、蛋白表達以及甲基化數據。通過將這些數據與大量正常組織的組學數據進行對比分析、建模，快速找到患者癌癥驅動基因，從而準確的預測患者患癌類型。

　　腫瘤早期的基因突變相對較少，更多是富集在驅動基因的變異。iDriver能有效整合多組學的大數據，找到相對全面的驅動變異，對腫瘤的早期診斷將起到有效的輔助作用。目前這個模型主要應用場景是公共大數據的挖掘，比如TCGA（The Cancer Genome Atlas）數據庫，并量化所有驅動基因的強度。一方面，可以提供新的候選基因，為研究人員提供功能研究的基礎，另一方面可以整合不同基因、不同組學之間的聯系，有效的提升腫瘤早診的準確性。李冰山教授透露，目前團隊正在擴展模型的應用面，希望整合個人多組學數據來進一步完善個性化的驅動基因的預測，在腫瘤早篩和精準治療上發揮指導作用。

　　此外，研究團隊還進一步完善了基于腫瘤全基因組染色體拷貝數異常而建立的液體活檢技術，在早期篩查性能上已經超過某些現有臨床指標。這項技術依托于團隊在肝癌早篩領域的研究，以及多年來收集的大規模的前瞻性臨床診斷和臨床診斷前期樣本。兩位還向動脈網透露「這可能是當今唯一在大規模前瞻性樣本中驗證過的技術」。

　　目標：泛癌癥早篩，解癌癥之痛

　　基于現有的技術和計算模型，研究團隊將進一步發展基于多維組學數據的早篩產品，楊教授告訴動脈網：“不同組學之間可以提供非常多的互補信息，通過將這些信息深度整合，可以大幅提高檢測的準確性。”同時，他們還計劃將技術手段進一步擴展到其他多個在中國高發的癌癥的早篩中，最終逐步實現無癥狀人群的泛癌癥檢測。盡管與Grail這些美國的癌癥早篩公司相比，團隊在初步階段的側重點不同，但不難看出，大家的最終目標非常一致。

　　李教授還透露，團隊正在發展的多維組學數據產品中一個重要組成部分就是甲基化的方法。團隊自主研發的基于甲基化的液體活檢的技術已達到高靈敏度水平，可以穩定地通過1 ng的循環腫瘤DNA建庫并分析，這意味著該技術在超低濃度循環腫瘤 DNA中實現檢測的可能性。下一步他們將進一步對技術進行優化，并在原有基礎上融入其他全基因組學信息和特定基因組區域的腫瘤特異性標志物，同時進一步發展相應的統計模型，使產品達到臨床使用的水平。

　　除了技術研發，團隊已經與國內多家三甲腫瘤醫院和傳染病醫院建立了戰略合作關系，并將很快開展大規模的臨床研究。李教授告訴動脈網記者：“臨床研究必須要在中國進行，只有積累貼合中國人特點的數據，才能做出真正能服務中國人的產品。”

　　采訪中，兩位都多次強調產品要符合“中國人特點”、“服務中國人”。很多人都在講國內外研究的差異，身在大洋彼岸，這樣的差異他們也許更加感同身受。中國的癌癥“災情”比美國更嚴重，“災情”更具特點。美國有了專注癌癥早篩的Grail，中國不是更應該有一個嗎？