不甘落后于SMA基因療法Zolgensma百健啟動Spinraza高劑量試驗

　　FDA共批準兩款脊髓性肌萎縮基因療法，Zolgensma和Spinraza，在用藥便利性、成本效益以及臨床療效上，前者都要優于后者。近日諾華公布了Zolgensma的最新臨床數據，表明Zolgensma具有長期療效性且安全性良好。2019年9月18日，百健宣布啟動Spinraza高劑量臨床試驗DEVOTE，以期取得更好的療效。

　　脊髓性肌萎縮

　　脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種遺傳性神經退行性疾病，由單基因運動神經元存活基因SMN1缺陷引起，無法產生足夠的SMN蛋白，根據SMN蛋白缺失程度會造成肌肉無力甚至癱瘓。

　　新生兒患SMA機率約為1/1000，其中90%的新生兒不能活過2歲或永久依賴呼吸機生存。新生兒患者中，按照SMN2基因拷貝數可將SMA分為3型，其中1型SMA最嚴重（SMN2基因數僅為2），患兒一般活不到2歲。

　　新生兒中SMA分型

　　Spinraza和Zolgensma

　　根據SMA致病機理，治療SMA主要有兩種思路：

　　1） SMN1基因替代療法，SMN1基因是SMN蛋白生產的主力軍，這種療法可以最大程度的恢復SMN蛋白活力；

　　2） 通過修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，制造出正常SMN蛋白，在一定程度上補充SMN1缺失，恢復部分SMN蛋白活力。

　　SMA的治療思路

　　FDA共批準了兩種SMA基因療法，Spinraza和Zolgensma（AVXS-101），前者采用的是第1種思路，后者采用的第2種思路。

　　Spinraza是一種反義寡核苷酸（SAO）藥物，通過修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，從而制造出部分正常SMN蛋白。Zolgensma是一款一次性基因替代療法，通過9型腺相關病毒（AAV9）將正常SMN1基因導入患者體內，取代缺陷型SMN1基因，從而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。

　　基因療法一直是天價藥的代名詞，百健將Spinraza定價為首年75萬美元，之后每年花費37.5萬美元，一次性療法Zolgensma定價為212.5萬美元。ICER對比兩款基因療法的QALYs發現，雖然Zolgensma定價遠高于Spinraza，但從成本效益來看，Zolgensma要比Spinraza劃算很多。

　　就臨床療效而言，與Spinraza（ENDEAR）相比，SMN1基因替代療法Zolgensma（START）表現出明顯的優勢。臨床試驗START中，接受Zolgensma治療一個月后，92%的新生兒的CHOP INTEND評分增加超過4；接受Zolgensma治療的12名新生兒中91.7%（11/12）可以保持坐姿超過30秒，4名新生兒在幫助下可以站立。

　　Spinraza和Zolgensma的部分臨床數據

　　百健開展Spinraza高劑量臨床試驗

　　上文比較了Spinraza和Zolgensma，可以看出無論是成本效益、用藥便利性，還是臨床收益，Zolgensma都要優于Spinraza，但諾華目前的數據還不能證明Zolgensma的長期療效和安全性。

　　近日，諾華旗下AveXis宣布，Zolgensma可將患者無事件生存期延長到5歲。臨床I期試驗START的長期隨訪數據表明，截止到2019年5月31日，參與隨訪的10名患者都存活且繼續保持著發育里程碑，患者的平均年齡為4.2歲（3.7-5.0），接受Zolgensma治療后的平均時間為3.9年（3.5-4.6）。其中有兩名患者接受Zolgensma治療后，未接受Spinraza，可以在協助下站立。

　　迫于Zolgensma的壓力，2019年9月18日，百健宣布開展Spinraza臨床試驗DEVOTE，主要對比已獲批的12 mg和28 mg高劑量，用以評估是否高劑量的Spinraza可以帶來更好的療效。DEVOTE是一項II/III期、隨機、劑量遞增試驗，入組患者將為126名各個年齡段的SMA患者。

　　基于臨床前研究，百健遞交Spinraza上市申請時的劑量為12 mg，DEVOTE臨床中設計的Spinraza劑量為28 mg和50 mg。動物試驗猴子中，Spinraza的毒性劑量為3 mg和4 mg，換算到人體為450-520 mg，DEVOTE試驗中對應的最大劑量為140-156 mg，也就是說安全性可以通過。

　　此外，Spinraza的一項臨床II期試驗表明，與6 mg劑量相比，12 mg劑量具有更好的運動里程碑表現，預示28 mg和50 mg的Spinraza會具有更好的臨床收益。但是，Spinraza高劑量下的安全性和療效還要臨床數據證明。