上海藥物所綜述擴散模型在AI輔助抗體設計中的應用

中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊，在《中國藥理學報》發表綜述文章，總結了擴散模型在人工智能（AI）輔助抗體設計中的應用，包括抗體的從頭設計、已有抗體結構的優化、以及相應的實驗評測方法，系統總結了基于擴散模型的抗體生成領域的研究進展，并為進一步改進針對抗體設計的擴散模型提供了參考。

抗體藥物的研發和優化通常面臨花費多、周期長、優化難等問題，亟待先進的計算方法提供支持和輔助。AI模型已經在多種任務中起到了關鍵作用，其中擴散模型已經在蛋白質設計、小分子設計等藥物設計領域發揮了作用。在抗體設計領域中，尤其是用抗原作為“提示詞”生成抗體方面，擴散模型具有天然的優勢。

在抗體設計任務中使用擴散模型。圖片來源于《中國藥理學報》

抗體設計任務主要包括從頭抗體設計和抗體優化兩方面。其中針對抗體的RFDiffusion方法，在抗體和蛋白訓練數據上進行了微調，并結合ProteinMPNN方法設計了CDR序列；基于語言模型提取隱空間信息的思路在AntiBARTy Diffusion和EAGLE上也得到了應用；AbDiffuser則嘗試通過設計新的模型架構來整合抗原-抗體相互作用的序列和結構信息。在從頭抗體設計上，這些思路都取得了一定成果，包括實驗上微摩爾級別的親和力，或設計了和上市藥物相媲美的新抗體。

針對已有抗體的優化問題，研究者們可以使用針對抗體專門設計和訓練的、基于結構或基于序列的模型，從抗原-抗體復合物結構出發生成新的抗原結合區，還可以使用通用的蛋白質設計模型生成新的結構或序列，后續可以在計算或實驗方法上進一步評價所生成的蛋白質。

綜述還討論了如何在結構、序列、結合親和力估計和實驗方法上評測所生成的抗體。文中指出，盡管仍面臨一些挑戰，但AI方法的不斷完善進步和相關數據庫的擴充，有望進一步提高基于擴散模型的抗體設計的精確性和有效性，最終使其成為生物技術領域的優質工具。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41401-024-01380-y