上海藥物所等構建出全新的納米載體靶向效率的高精度可視化評估方法

腫瘤的異質性和復雜的微環境是導致藥物遞送系統的靶向性和療效不佳的重要原因。探究腫瘤病灶在各階段的血管、細胞構筑以及細胞外基質通透性的變化規律，深化對腫瘤異質性和腫瘤治療的結構認識，有助于解決藥物遞送的底層難題。然而，器官、腫瘤組織和納米粒子之間的尺度差異，成為表征腫瘤環境和遞藥系統之間相互作用、開發高精度可視化方法的挑戰。

8月2日，中國科學院上海藥物研究所張繼穩團隊聯合臨港實驗室殷憲振團隊，在《科學進展》（Science Advances）上，發表了題為Cross-scale tracing of nanoparticles and tumors at the single-cell level using the whole-lung atlas的研究論文。該研究基于顯微光學斷層掃描/熒光顯微光學斷層掃描系統（MOST/fMOST），在三維空間、單細胞水平上，構建了B16F10小鼠肺轉移瘤病理圖譜，闡明了納米載體在腫瘤和臨近組織的時空分布規律，定量評價了其在腫瘤組織內的滲透行為及靶向效率。該研究構建了全新的納米載體靶向效率的高精度可視化評估方法，突破了現有腫瘤成像方法及瘤內納米載體可視化技術的局限性，為納米遞藥系統的設計和開發提供了新策略。 ??

MOST系統在全器官尺度具有較高的分辨率，邊切片、邊成像，無需特異性標記，通過灰度和形態學差異即可實現多種病理結構的同步可視化。為了分析肺部腫瘤微環境的結構變化，評價生理結構的受損程度，研究基于MOST系統完成全肺腫瘤病理結構的跨尺度同步可視化，在三維空間、單細胞水平上全面精準地表征肺轉移瘤的病理特征，包括對肺氣管高精度內窺、解析病灶對周圍肺泡擠壓和侵襲的規律、全肺圖譜內的腫瘤病灶分類以及各階段腫瘤血管結構參數的定量分析等。結果表明，腫瘤血管系統在發展過程中經歷著顯著的三維結構變化，間接影響粒子在瘤內的空間分布。因此，研究腫瘤微環境和異質性的綜合影響對認知腫瘤頗為重要，而結構參數的定量有助于更準確地理解復雜的腫瘤微環境。

進一步，研究以環糊精金屬有機骨架為基本單元，設計、制備并表征了可主動靶向腫瘤組織的熒光納米載體Nano-COF-A488-cRGD。該載體可被多種肺泡組織典型細胞攝取。fMOST系統適用于熒光樣本，結合實時碘化丙啶（PI）復染，進行雙通道熒光成像。為此，該研究定量考察了Nano-COF-A488-cRGD在腫瘤病灶中的滲透、聚集行為，發現了粒子在全肺瘤內分布與腫瘤內部纖維化程度有關。納米制劑的腫瘤內滲行為需要依靠腫瘤自身的血管網絡，血管結構的形態變化同樣會影響粒子的瘤內分布。

納米制劑的分布和腫瘤結構密切相關，對腫瘤的早期治療具有重要意義，確認腫瘤血管網的結構有助于優化給藥策略。該研究揭示了肺轉移瘤的三維結構變化，彌補了跨尺度腫瘤成像分析方法學上的缺失，構建了全新的熒光納米載體可視化方法，為揭示靶向遞送系統的藥物分布和藥效學評價奠定了堅實基礎。MOST系統可采集到淋巴和神經的結構信息、特異性抗體染色結合轉基因動物以及熒光標記的腫瘤細胞建模，可通過fMOST系統研究淋巴系統，揭示腫瘤微環境與免疫系統及神經系統的相互作用。同時，此方法還可應用到其他的藥物遞送載體、疾病模型和給藥方式，對跨尺度三維空間、單細胞水平構建腫瘤病理圖譜，具有重要意義和廣泛需求。

上海藥物所MOST及圖像融合分析平臺參與MOST/fMOST數據收集。本研究中的細胞攝取和定量評價得到國家蛋白質科學中心（上海高等研究院）的支持。研究工作得到戰略性國際科技創新合作重點專項、臨港實驗室開放課題和江西省創新領軍人才短期計劃的資助。

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