上海藥物所用馬兜鈴酸誘發腎臟毒性機制有新發現

馬兜鈴酸(AA)是馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy, AAN)的致病原因，最新研究顯示它也可能是巴爾干地方性腎病(Balkan endemic nephropathy, BEN)的致病原因，已經引起了國際上的高度重視，但其導致腎毒性的機理并不清楚。上海藥物所安評中心肖瑛博士生與全體人員，經過五年的努力，應用世界上少有的肝臟P450還原酶基因特異性敲除小鼠模型，將毒理學、藥代動力學、分子生物學等多學科相結合，深入系統的研究了馬兜鈴酸導致腎臟毒性的機理，首次發現了肝臟P450酶在AA腎毒性中起了重要的解毒作用，其中CYP1A2亞型參與了AA的體內清除過程。并首次建立了AA急性腎損傷小鼠模型。這些結果將對于腎臟毒性的預防尤其是巴爾干地方性腎病的預防和進一步深入研究打下了良好的基礎。

以上結果最近已被國際上著名雜志“Kidney International(IF=4.773)”(屬于“自然”科學系列雜志)所登載，同時雜志主編特別邀請了權威專家撰寫專題評論，同期刊登并給予了高度評價。評論稱：了解參與馬兜鈴酸的活化或解毒的酶對于評價馬兜鈴酸的易感性是非常重要的，與對于活化馬兜鈴酸的酶的體外研究相比，肖瑛等的研究成功應用肝臟P450還原酶特異性敲除小鼠模型首次闡明了肝臟P450酶參與馬兜鈴酸代謝解毒，并同時進行了體外驗證。雖然體內參與馬兜鈴酸活化或代謝的單個酶對其腎毒性和致癌性的影響仍有待解決，但肖瑛等的工作明確的回答了一個問題：肝臟P450酶參與馬兜鈴酸代謝解毒從而降低了馬兜鈴酸所致的小鼠腎毒性。因此，需要進一步評價人體內參與馬兜鈴酸代謝的酶的個體差異及遺傳多態性，這將有利于解釋個體對馬兜鈴酸的敏感性及預測馬兜鈴酸腎病及巴爾干地方性腎病病人的腫瘤發生風險。

評論中還引用了安評中心2007年已經在國際上著名的“Toxicol Appl Pharmacol (IF=4.722)”上發表的相關系列研究，表明安評中心的研究工作得到了國際上同行專家的廣泛認可。