上海生科院發現轉錄中介體在表觀遺傳學調控新功能

發布時間：2015-09-30 15:38 原文鏈接：上海生科院發現轉錄中介體在表觀遺傳學調控新功能

　　生命對遺傳密碼的解讀遵循“中心法則”，首先是細胞能夠對基因中的遺傳密碼進行“閱讀理解”，即將DNA分子“轉錄”產生RNA分子，進而將RNA分子“翻譯”為蛋白質，才能實施各種生命活動。在控制基因“轉錄”的眾多因子中，有一種重要的蛋白復合物叫“中介體”。中介體復合物擔當了轉錄因子與基礎轉錄機器之間的“分子橋梁”，控制DNA通過“轉錄”生成RNA。另外，DNA或染色質的修飾也能調控基因的轉錄，即表觀遺傳學調控。由于染色質中組蛋白的表觀遺傳修飾的復雜性和多樣性，形成了一套類似“密碼”的遺傳信息，被稱為“組蛋白密碼”。然而盡管已有多年的研究，但“組蛋白密碼”的分子調控機制仍然是生命科學研究中的一個重要問題。

　　9月1日，國際學術期刊EMBO Journal（《歐洲分子生物學學會會刊》）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員王綱研究組的最新研究成果。該研究發現，中介體并不局限于參加對“DNA遺傳密碼”的解讀，還能參與對“組蛋白密碼”的調節控制，從而精細控制與細胞命運緊密相關的基因表達。

　　在王綱指導下，博士研究生姚瀟等通過大規模的篩選鑒定發現，轉錄中介體中的MED23亞基可特異調控組蛋白H2B單泛素化修飾。利用體內和體外的生物化學、分子生物學等技術手段發現，中介體MED23蛋白通過與組蛋白修飾酶RNF20/40復合物相互作用，調控RNF20/40的招募及其酶活性的激活。通過高通量測序和基因組生物信息學的分析發現，MED23耦聯H2B單泛素化控制特定系列基因的轉錄激活。有趣的是，檢測小鼠的不同組織發現，組蛋白H2B單泛素化修飾水平和MED23蛋白質的表達量在肌肉組織中最低；比較成肌細胞(Myoblast)與肌管細胞(Myotube)，發現后者的MED23和H2B單泛素化水平都較低；進一步利用體外誘導成肌細胞分化系統發現，MED23的敲除降低了H2B單泛素化水平，并能夠促進成肌細胞向肌管細胞的分化發育。相反，對肺癌組織芯片的免疫組化分析表明，MED23和H2B單泛素化在肺癌組織中都有較高水平，RNA-seq方法揭示MED23和H2B單泛素化共同控制了一系列與生長、癌化相關的基因，說明MED23對于H2B單泛素化的調控機制在肌肉分化和肺癌發生中發揮了相反的重要作用。這項研究闡明了轉錄中介體的表觀遺傳調控新功能，為細胞命運的可塑性提供了一種新的見解。

　　該項研究工作得到美國洛克菲勒大學Robert Roeder實驗室及中科院上海生科院植物逆境生物學研究中心博士傅興的大力協助，獲中國科學院、科技部、自然科學基金委的基金資助。研究數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心分子平臺、細胞平臺的支持。