《cell》：miRNA是逆境的捍衛者？

現有許多數據說明microRNAs (miRNAs) 除了在發育方面的重要作用以外，在許多逆境應答（stress responses）中也扮演了重要角色。讓人驚訝的是miRNAs這一通常抑制靶基因轉錄表達的小分子，也許在逆境中成為了表達的激活因子，其中的機制也許就是通過逆境中，miRNA/Argonaute復合物與導致不同亞細胞室重新定位的RNA綁定蛋白之間的相互作用來實現的。

就這一方面，來自麻省理工癌癥研究中心的Anthony K.L. Leung和 Phillip A. Sharp發表了綜述性文章，討論miRNAs這一新功能。 Phillip A. Sharp1993年由于發現了核糖核酸剪接(splicing)及其在基因表現、癌癥研究和其他生物科技領域的貢獻而獲諾貝爾獎。

原文檢索：
Cell, Vol 130, 581-585, 24 August 2007
microRNAs: A Safeguard against Turmoil? 
[Abstract]

微小RNA (microRNA，簡稱miRNA)是生物體內源長度約為20－23個核苷酸的非編碼小RNA，通過與靶mRNA的互補配對而在轉錄后水平上對基因的表達進行負調控，導致mRNA的降解或翻譯抑制。到目前為止，已報道有幾千種miRNA存在于動物、植物、真菌等多細胞真核生物中，進化上高度保守。在植物和動物中，miRNA雖然都是通過與其靶基因的相互作用來調節基因表達，進而調控生物體的生長發育，但miRNA執行這種調控作用的機理卻不盡相同。

1993年，首次在秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans)中發現microRNAs，現已證實，miRNA 廣泛存在于真核生物細胞內，是最大的基因家族之一，大約占到整個基因組的1%，在精細調控基因表達及生物生長發育過程方面發揮著重要作用。任何miRNAs的失調都會導致細胞調控事件的劇變。最近研究表明，miRNA在生物體內的多樣化調控途徑中扮演著關鍵性角色，包括控制發育進程、細胞分化、細胞凋亡、細胞分裂以及器官的發育。miRNA與其靶分子組成了一個復雜的調控網絡，如某一特定的miRNA 可以與多個mRNA 分子結合而發揮調控功能，反之，不同的miRNA 分子也可以結合在同一mRNA 分子上，協同調控此mRNA 分子的表達。

細胞不時會遇到逆境，比如能量和氧氣的暫時減少，鹽離子環境不平衡，或者曝露在UV放射下。而且癌癥細胞常常也會遇到逆境，比如組織缺氧，營養不足，尤其是固體腫瘤血管新生不足的時候。近期的研究發現miRNAs在氧逆境（Kulshreshtha et al., 2007, Leung et al., 2006, Marsit et al., 2006），營養缺乏（Bhattacharyya et al., 2006, Vasudevan et al., 2007），DNA損傷和致癌脅迫（Brommer et al., 2007, Chang et al., 2007, He et al., 2007, Raver-Shapira et al., 2007, Tarasov et al., 2007）等細胞應答方面起作用，特異性miRNAs遺傳敲除會導致動物無法應對這些逆境（van Rooij et al., 2007, Xu et al., 2003）。

但是逆境中不是所有的miRNA表達水平都會改變，比如說心臟特異性miR-208，這種miRNA在改變超負心臟，增加心臟輸出方面有必不可少的作用，但是脅迫環境下miR-208表達水平并不會改變（van Rooij et al., 2007），這說明miRNA具有一定逆境調控模式。microRNAs介導翻譯抑制或mRNA降解是通過關鍵結合蛋白Argonaute，有趣的是Argonaute的一個穩定關聯伴侶：Hsp90就是一個脅迫敏感蛋白，而且與Argonaute穩定性相關（Liu et al., 2005, Tahbaz et al., 2001）。因此這些包含在miRNA調控中的蛋白也許在逆境特異性模式中參予翻譯后修飾。

腫瘤細胞也會出現一些逆境環境，比如缺氧，營養不足或者病患的治療過程中的放射線和化療藥物影響，如果miNRA調控是這些脅迫應答的關鍵元素之一，那么對于這些分子機制的了解將有利于識別藥物靶標，增加癌癥治療效果。